MENU

Antineoplastiká a rakovina (odborný článok)

25.9.2016 medicc
Antineoplastiká, nazývané aj cytostatiká, sú liečivá používané k liečbe nádorových ochorení.

Pri terapii nádorových ochorení sa cytostatiká môžu používať za účelom:

 

  • kuratívnej chemoterapie, ak rádioterapia, alebo chirurgický zákrok nie sú možné, alebo by boli neúčinné
  • neoadjuvantnej (predoperačnej) chemoterapie, s cieľom zmenšiť primárny nádor a zničiť mikrometastázy
  • adjuvantnej (pooperačnej) chemoterapie s cieľom znížiť riziko lokálnych recidív a riziko vzniku vzdialených, bežnými metódami nerozpoznateľných mikrometastáz a tým zlepšiť celkové prežitie pacientov
  • paliatívnej (podpornej) chemoterapie s cieľom ovplyvniť nekontrolovateľný rast nádoru, zmierniť príznaky ochorenia a aj napriek nežiadúcim účinkom zlepšiť kvalitu života pacienta a jeho predĺženie. Je aplikovaná u pacientov v pokročilých štádiách ochorenia, kedy je radikálny zákrok nerealizovateľný z dôvodu rozsiahleho nevyliečiteľného metastázujúceho karcinómu.

 

Mechanizmus účinku antineoplastík

 

Pri terapeutickom pôsobení antineoplastík sa uplatňujú hlavne tieto mechanizmy účinku:


1. Inhibícia biosyntézy nukleových kyselín priamou blokádou biosyntetických reakcií,alebo inkorporáciou štruktúrne blízkych analógov do nukleotidov, čo vedie k syntéze nefunkčnej DNA.


2. Poškodenie štruktúry a funkcie už hotových nukleových kyselín, ktoré môžu byť spôsobené alkyláciou, interkaláciou, alebo rozštiepením molekuly DNA.


3. Poškodenie mikrotubulov, čo má za následok abnormálny priebeh mitózy a jej inhibíciu v metafáze.


4. Menej často je cytostatický účinok viazaný na zásah do syntézy proteínov.

 

Väčšina používaných chemoterapeutických liečiv pôsobí kombináciou týchto mechanizmov účinkov.

microsc56

Nádorové bunky obsahujú tri typy buniek: (i) deliace sa bunky, (ii) bunky v kľudovom štádiu a (iii) bunky neschopné ďalšieho delenia. Väčšina používaných liečiv je účinná iba na deliace sa bunky, čo často činí iba 5% celého nádoru. Bunky v kľudovom štádiu nie sú veľmi citlivé na liečbu antineoplastikami a sú schopné vstúpiť do fázy delenia čím spôsobujú ťažkosti v liečbe.

 

Klasifikácia antineoplastík

 

Antineoplastiká sa na základe chemickej štruktúry a mechanizmu účinku delia do týchto hlavných skupín:

  • Alkylačné látky
  • Antimetabolity
  • Interkalačné látky
  • Inhibítory topoizomeráz
  • Inhibítory mitózy
  • Hormóny a antihormóny
  • Monoklonálne protilátky
  • Inhibítory proteíntyrozínkináz

 

Alkylačné látky

 

Látky tejto skupiny pôsobia tzv. alkyláciou, ktorá spočíva v naviazaní cytostatika pevnou kovalentnou väzbou na nukleofilné centrá rôznych bunkových zložiek. Ich primárnou vlastnosťou je, že pri kovalentnom naviazaní na DNA, ireverzibilne spájajú navzájom jednotlivé bázy nukleotidového reťazca intra- a inter- reťazcovými krížovými väzbami (tzv. “cross-linking”).

 

Alkylačné látky usmrcujú bunky v kľudovom štádiu a bunky proliferujúce. Produkujú aj pozitívne nabité medziprodukty (uhlíkový ión), ktoré sú vysoko reaktívne a rýchlo vytvárajú kovalentné väzby s bunkovými zložkami.


Hlavným miestom alkykácie DNA je poloha N-7 purínovej bázy guanínu, čo vedie k prestrihnutiu reťazca, depurinácii, chybnému kódovaniu až k zastaveniu replikácie. Alkylačné látky sa na základe ich chemického charakteru delia do týchto skupín:

 

  • Dusíkaté yperity
  • Deriváty nitrózourey
  • Deriváty platiny
  • Alkylačné látky iných štruktúr

 

Dusíkaté yperity


Do tejto skupiny liečiv patria dusíkové analógy yperitu. Najpoužívanejšou látkou je cyklofosfamid 1, ktorý je derivát 1,3,2-oxazafosfinanu a je netoxickou transportnou formou dusíkatého yperitu. Podáva sa ako prekurzor, ktorý sa stáva účinným liečivom až po metabolickej aktivácii pečeňovým mikrozomálnym systémom cytochrómu P450. Aktívny derivát interaguje s nukleofilnými skupinami (NH2, SH, OH, COOH, fosfát).

microsc9

Z metabolitov najvýznamnejší protinádorový účinok má 4-hydroxycyklofosfamid 2. Na úrovni nukleárnych proteínov vytvára mostíky, ktoré bránia replikácii DNA, čo patrí k hlavným cytostatickým účinkom v blokáde mitózy. Hydrolýzou vznikajú konečné produkty, z ktorých hlavne akroleín spôsobuje lokálnym dráždením poškodenie vývodných močových ciest.


Cyklofosfamid je širokosprektrálne cytostatikum používané na terapiu hematologických malignít, ale aj solídnych nádorov.

 

Deriváty nitrózourey

 

Charakteristickým znakom týchto látok je prítomnosť 2-chlóretylovej skupiny a nitrózoskupiny, ktoré sú viazané na spoločnom atóme dusíka močovinového základu molekuly. Jednotlivé látky sa od seba líšia charakterom substitúcie na druhom atóme dusíka. Deriváty nitrózomočoviny sú veľmi rozpustné v tukoch a teda ľahko prenikajú cez hematoencefalickú bariéru.

 

Tieto látky sú v organizme transformované na aktívne metabolity neenzýmovým rozkladom, ktorým sa uvoľnia látky s alkylačnou a karbamoylačnou aktivitou. Hlavnými zástupcami tejto skupiny karmustín 3 a lomustín 4. Kedže ľahko prechádzajú cez hematoencefalickú bariéru, používajú sa hlavne pri liečbe malígnych nádorov centrálneho nervového systému (CNS). Využívajú sa aj pri liečbe malobunkového pľúcneho karcinómu, melanómu, lymfómov, karcinómov prsníka a niektorých ďalších malignitách.

 

Deriváty platiny

 

V klinickej praxi sa uplatňujú neutrálne komplexy Pt2+ všeobecného vzorca [PtA2X2], kde A predstavuje dva jednoväzbové, alebo jeden dvojväzbový aniónový ligand a X dva jednoväzbové, alebo jeden dvojväzbový donorový ligand.


Deriváty platiny spôsobujú v DNA vznik inter- a intra- reťazcových skrížených väzieb. Hlavným väzbovým miestom je atóm dusíka v polohe 7 purínovej bázy guanínu, možné sú aj väzby s dusíkom aminoskupiny adenínu, alebo cytozínu. V komplexe je donorový ligand nahradený molekulami vody, následne sa intracelulárne hydrolyticky odštiepi aniónový ligand a uvoľní sa reaktívna platina.

life-in-detai
K derivátom platiny patrí cisplatina 6. Jej využitie je hlavne pri liečbe nádorov testes, nádorov ovárií, rakoviny kŕčka maternice, rakoviny močového mechúra a uteru. Cisplatina je najaktívnejšia látka používaná pri monoterapii testikulárneho karcinómu.


Medzi zástupcov druhej generácie platinových cytostatík patrí napr. karboplatina 5, u ktorej je značne znížená nefrotoxicita oproti cisplatine.

 

Alkylačné látky iných štruktúr

 

Do tejto skupiny patria etylénimíny, ktoré sú charakterizované aziridínovým zvyškom. Aziridínový ión pôsobí ako alkylačný agens a atakuje nukleofilné centra buniekAktivácia prebieha rýchlejšie v kyslom prostredí malígnych buniek, u ktorých sa pri zvýšenej glykolýze vytvára väčšie množstvo kyseliny mliečnej ako v zdravých bunkách. Z tejto skupiny liečiv sa dnes používa hlavne tiotepa 7, ktorá sa využíva pri terapii karcinómu močového mechúra.

  • Zdroj informácií: ADAM, Z. a kol. Obecná onkologie. Praha : Galen, 2011. 394 s. ISBN 978-80-7262-715-8. HARTL, J. a kol. Farmaceutická chemie IV. Univerzita Karlova v Praze : Karolinum, 2008. 166 s. ISBN 978-80-246-1169-3. KORÍMOVÁ, I. Antineoplastiká na bíze Ferocénu. Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie v Košiciach. 2014. 86 s. MIROSSAY L. a kol. Základná farmakológia a farmakoterapia. Košice : Equilibria, 2009. 533 s. ISBN 978-80-89284-43-6.
Páči sa?
Pridať komentár

Potrebujeme aj Vašu pomoc!

Ako aj Vy môžete pomocť ľuďom okolo seba?

Prispejte svojim článkom

Náš potrál je otvorený pre všetkých, ktorí sa chcú podeliť o svoje skúsenosti a životné príbehy.

Možno práve Vaša skúsenosť zlepší životy iných ľudí. Pridajte sa k nám.

Hľadáme odborné kapacity

Ak ste odborníkom na tému rakovina, vieme Vám poskytnúť priestor na našom portály.

Sme otvorený rôznym druhom spolupráce. Prosíme, kontaktujte nás.

Partneri

medicc logo

Upozornenie: V texte sa môžu vyskytovať chyby. Akékoľvek rozhodnutia týkajúce sa Vášho zdravia o ktorých ste sa dočítali na tejto stránke, konzultujte najprv so svojím lekárom.