MENU

Rezistencia rakovinových buniek (odborný článok)

25.11.2016 medicc
Rezistencia na lieky je detegovaná v 40 až 80% prípadov pevných nádorov a predstavuje vážnu prekážku k úspešnej liečbe pacientov s rakovinou. Odolnosť proti liečbe protinádorovými liečivami je výsledkom celého radu faktorov.

Jednou z hlavných príčin rezistencie rakoviny na lieky je glykozylácia ceramidu katalyzovaná glukozylceramidsyntázou (GCS). Rakovinové bunky vytvárajú viaceré mechanizmy, aby sa vyhli toxickým účinkom liekov. Bolo tiež preukázané, že abnormality objavené v metabolizme glukozylceramidsyntázy (GCS) úzko súvisia s MDR (multi-drug resistance) – viacnásobná rezistencia na lieky.

 

Viacnásobná rezistencia na lieky

 

Viacnásobná rezistencia na lieky MDR (multi-drug resistance) je hlavným problémom pri liečbe rakoviny. Nielenže obmedzuje účinnosť chemoterapie, ale má tiež vedľajšie účinky na normálne tkanivá.

 

Podstata MDR je založená na tom, že rezistencia k jednému lieku môže viesť k rezistencii na iný liek. Rezistencia primárna alebo získaná môže byť spôsobená rôznymi faktormi. Môže byť spôsobená:

  • génovou mutáciou, ktorá môže enzymaticky deaktivovať podávané liečivá,
  • môže sa zmeniť špecifické väzbové miesto pre naviazanie lieku,
  • znižovaním priepustnosti lieku,
  • zvyšovaním aktívneho vylučovania lieku cez plazmatickú membránu,
  • zmenou metabolických dráh.

laboratory-1009190 1920

MDR sa nevzťahuje len k rezistencii nádorov pre jednotlivé cytostatiká používaných v chemoterapii, ale k skríženej rezistencie k celej rade liekov s rôznymi štruktúrami a bunkovými cieľmi. P-glykoproteín (P-gp), kódovaný MDR1 génom (ABCB1) u ľudí je hlavnou príčinou tejto rezistencie. P-gp je členom membránových transportérov patriacich do rodiny ABC-transportérov (ATP binding cassette), ktoré viažu a hydrolyzujú ATP.


Energia vyrobená v tejto reakcii je použitá pre riadenie aktívneho transportu rôznych molekúl cez plazmatickú membránu alebo intracelulárne membránové organely, ako sú napríklad endoplazmatické retikulum, peroxizómy a mitochondrie. Množstvo protirakovinových činidiel je aktívne odstraňovaných pomocou P-gp, čo vedie ku chemorezistencii. Mnohé štúdie preukázali, že MDR1 je regulovaný glukozylceramidsyntázou (GCS).

 

Hlavné známe mechanizmy rezistencie možno všeobecne rozdeliť do dvoch kategórií:

 

  • mechanizmy, ktoré znižujú intracelulárnu akumuláciu liekov
  • mechanizmy, ktoré menia apoptotické dráhy, aby sa zabránilo odumretiu nádorových buniek .

 

Genetické zmeny, ktoré by mohli ovplyvniť liekovú interakciu s cieľovým génom alebo modulovať odpoveď rakovinovej bunky na lieky sú tiež príkladom mechanizmu získanej liekovej rezistencie. Napríklad, rakovinové bunky s mutáciou v proteíne p53 sú rezistentné voči chemoterapii rakoviny, kvôli strate transkripčnej funkcie. Napriek tomu, rakovinové bunky s mutáciou v proteíne p53 môžu získať nové funkcie, ktoré by im zabezpečili vyššiu vitalitu, rast a zníženie apoptózy v bunkách. 

 

Inhibítory glykozylácie ceramidu

 

Chemické inhibítory glukozylceramidsyntázy (GCS) poukazujú na vzťah medzi metabolizmom ceramidu a účinnosťou chemoterapie. PPMP (1-fenyl-2-palmitoylamino-3-morfolín-1-propanol) komerčne dostupný inhibítor glykozylácie ceramidu senzitizuje bunky rakoviny prsníka na doxorubicín, neuroblastóm na taxol a vinkristín. Štruktúra týchto enzýmov je podobná prírodnému GCS substrátu. Chemicky príbuzná zlúčenina PPPP (1-fenyl-2 palmitoylamino-3-pyrolidín-1-propanol) úplne blokuje glukozylceramidsyntázu v leukemických bunkách rezistentných na vinkristín a v kombinácii zvyšuje vinkristín indukovanú cytotoxicitu.

microscope-3853

Predspracovanie buniek melanómu s PPPP výrazne znižuje vznik nádorov a metastatického potenciálu skúmaného na myšiach. V rakovine hrubého čreva u ľudí sa vyvolala proapoptotická smrť buniek spôsobená zvyšovaním hladiny ceramidu priamym zavedením ceramidových analógov a inhibíciou ceramidázy. PDMP potláča glukozylceramidsyntázu a zosilňuje proapoptotický účinok C6-ceramidov.  PDMP taktiež zvyšuje citlivosť neuroblastómu na chemoterapiu, ktoré zahŕňa trvalé zvýšenie ceramidu.

 

Aplikácia liečiv, ktoré inhibujú glukozylceramidsyntázu poskytujú ďalšie skúmanie v oblasti ich úlohy a prekonávania ľudských ochorení. Interakcie medzi glukosfingolipidovými enzýmami a liečivami boli pozorované v modely karcinómu obličiek u myší. Na jednej strane bolo spozorované zahájenie choroby, progresie rakoviny a na druhej strane regresia v nádoroch.

  • Zdroj informácií: Paola Giussani, Cristina Tringali, Laura Riboni, Paola Viani and Bruno Venerando: Sphingolipids: Key Regulators of Apoptosis and Pivotal Players in Cancer Drug Resistance. In: Int. J. Mol. Sci., roč. 15, 2014, str. 4356-4392 Yong-Yu Liu, and Yu-Teh Li: Ceramide Glycosylation Catalyzed by Glucosylceramide Synthase and Cancer Drug Resistance. In: Adv Cancer Res., roč.117, 2013, str.59–89. Qian Wang, Jian Zou, Xiufen Zhang, Huijun Mu , Ying Yin, Ping Xie: Glucosylceramide synthase promotes Bcl-2 expression via the ERK signaling pathway in the K562/A02 leukemia drug-resistant cell line. In: Int J Hematol , roč.100, 2014,str. 559–566. Gisela Gutiérrez‑Iglesias, Yamilec Hurtado, Icela Palma‑Lara, Rebeca López‑Marure: Resistance to the antiproliferative effect induced by a short‑chain ceramide is associated with an increase of glucosylceramide synthase, P‑glycoprotein, and multidrug‑resistance gene‑1 in cervical cancer cells. In: Cancer Chemother Pharmacol , roč.74, 2014, str.:809–817. Ivančíková, Dominika: Glukozylceramidsyntáza ako terapeutický cieľ pri liečbe nádorových ochorení. Bratislava. 39 s. 2015. Jiannan Liu, Ping Sun, Yuan Sun, Aina Liu, Dong You, Fenge Jiang and Yuping Sun1: Expression of glucosylceramide synthase in invasive ductal breast cancer may be correlated with high estrogen receptor status and low HER-2 status. In: Liu et al. Diagnostic Pathology ,2014. Li-Xia Feng, Min Li, Yong-Jun Liu, Shao-Mei Yang and Na Zhang: Synergistic Enhancement of Cancer Therapy Using a Combination of Ceramide and Docetaxel. In: Int. J. Mol. Sci., roč 15, 2014, 15, str.4201-4220. Yong-Yu Liu, Vineet Gupta, Gauri A Patwardhan, Kaustubh Bhinge, Yunfeng Zhao2, Jianxiong Bao,Harihara Mehendale, Myles C Cabot, Yu-Teh Li and S Michal Jazwinski.:Glucosylceramide synthase upregulates MDR1 expression in the regulation of cancer drug resistance through cSrc and β-catenin signaling, In.: Liu et al. Molecular Cancer 2010. C. WANG, J.N. LIU, L. XU, Y.L. MU, P. SUN: Expression and significance of glucosylceramide synthase in colorectal carcinoma tissues. In: European Review for Medical and Pharmacological Sciences, roč.18, 2014, str. 3632-3637. Chiranjeevi Peetla a, Sivakumar Vijayaraghavalu a, Vinod Labhasetwar a,b.: Biophysics of cell membrane lipids in cancer drug resistance: Implications for drug transport and drug delivery with nanoparticles. In: Advanced Drug Delivery Reviews, roč.65, 2013, str. 1686–1698. Subroto Chatterjee, Nezar Alsaeedi, Jennifer Hou, Veera Venkata Ratnam Bandaru, Lan Wu1, Marc K. Halushka, Roberto Pili, Georges Ndikuyeze, Norman J. Haughey: Use of a Glycolipid Inhibitor to Ameliorate Renal Cancer in a Mouse Model.2013.
Páči sa?
Pridať komentár

Potrebujeme aj Vašu pomoc!

Ako aj Vy môžete pomocť ľuďom okolo seba?

Prispejte svojim článkom

Náš potrál je otvorený pre všetkých, ktorí sa chcú podeliť o svoje skúsenosti a životné príbehy.

Možno práve Vaša skúsenosť zlepší životy iných ľudí. Pridajte sa k nám.

Hľadáme odborné kapacity

Ak ste odborníkom na tému rakovina, vieme Vám poskytnúť priestor na našom portály.

Sme otvorený rôznym druhom spolupráce. Prosíme, kontaktujte nás.

Partneri

medicc logo

Upozornenie: V texte sa môžu vyskytovať chyby. Akékoľvek rozhodnutia týkajúce sa Vášho zdravia o ktorých ste sa dočítali na tejto stránke, konzultujte najprv so svojím lekárom.