Vývin liekových foriem rakovinovej terapie

Čarovné strely

Klasické hľadisko, resp. Ehrlichov koncept čarovnej strely "magic bullets" , vychádzal zo zistenia, že rôzne farbivá majú zjavnú afinitu pre rôzne časti bunky alebo rôzne typy buniek. Teda v princípe je možné vynájsť liečivo, ktoré by vykazovalo toxicitu iba pre nádorové bunky, zatiaľ čo zdravé bunky dané liečivo neovplyvní.

Leukopénia a yperit

Druhý potenciálny smer v liečbe rakoviny bol navrhnutý na základe pozorovania priebehu rozsiahlej leukopénie, ktorá bola jedným z dôsledkov pôsobenia vojnového plynu yperitu počas prvej svetovej vojny. Záverom tohto pozorovania bolo zistenie, že určité toxické látky v nízkych koncentráciách môžu byť účinné voči nádorovým bunkám (v tomto prípade hematopoetického systému), pričom ostatné súčasti kostnej drene ostanú zachované.

Hormonálna manipulácia

Nakoniec sú to výskumy, zaoberajúce sa hormonálnymi manipuláciami, ktorých výsledkom bola evidentná regresia určitých typov nádorov. Tie viedli k vzniku ďalšej protirakovinovej terapeutickej stratégie, založenej na ovplyvňovaní biologických základov nádorového rastu.

Tento posledný smer v kombinácii s vtedajšími znalosťami biochémie nukleových kyselín prirodzene vyústil do úsilia vytvoriť látky, ktoré v súčasnosti radíme do skupiny anti-metabolitov, akými sú napr. antagonisti kyseliny listovej, či analógy purínových/pyrimidínových báz. Je zaujímavé, že hoci tieto látky v súčasnosti patria do kategórie "cytostatík", v polovici minulého storočia predstavovali anti-metabolity skupinu racionálne cielených terapeutík.

Potreba spoločnej platformy

Veľké množstvo nových chemických látok, potenciálne dostupných k liečbe rakoviny, si vyžaduje vytvorenie určitej spoločnej platformy v rámci farmaceutického priemyslu, na základe ktorej je možné protirakovinovú efektivitu potenciálnych liečiv vedecky potvrdzovať. Práve táto požiadavka stojí na začiatku vývinu vhodných rakovinových modelov, ktoré by umožnili testovať veľké množstvo rôznych látok za použitia nádorových bunkových línií injektovaných do syngenného hostiteľa.

Prvotné skríningové modely

Prvotné modely používané vo vedeckých a národných rakovinových inštitúciách boli vytvárané pomocou myšacích leukemických bunkových línií (L1210 a P388) transplantovaných do myší peritoneálne. Následne sa prevádzala liečba pomocou testovanej látky, ktorá sa myšiam podávala intraperitoneálnymi injekciami. Výsledkom experimentu bolo porovnanie dĺžky prežívania zvierat v jednotlivých experimentálnych skupinách (liečená vs. neliečená skupina).

Výhodou tohto modelu bola okrem dobrej reprodukovateľnosti nádorového rastu aj jeho relatívna rýchlosť, keďže celý experiment bol ukončený v priebehu 2-3 týždňov, čím sa teda umožnilo otestovať veľký počet látok v krátkom časovom rozpätí. Použitím tohto rakovinového modelu sa podarilo objasniť dôležité klinicky relevantné princípy vývinu rakovinových chemoterapeutík, ktoré sa následne stali základom tvorenia chemoterapeutických prístupov a praktík v klinickej praxi.

Nedostatky modelu 

Avšak daný model mal aj značné nedostatky. Najpodstatnejším bol fakt, že nádor vznikal vždy na tom istom mieste, bez existencie akejkoľvek fyziologickej bariéry medzi miestom administrácie nádoru a miestom pôsobenia testovaného lieku. Ďalším veľkým nedostatkom bola možná irelevantnosť týchto výsledkov vo vzťahu k solídnym typom nádorov. Tieto nedostatky boli čiastočne eliminované zavedením syngénnych metastázujúcich myšacích modelov (Lewis-ov karcinóm pľúc, B16 melanóm).

Avšak antirakovinové vlastnosti látok, ktoré boli potvrdené na myšacích modeloch, vo veľkej miere zlyhávali v klinických štúdiách. Preto začiatkom roka 1980 sa začali čoraz viac využívať imunodeficientné experimentálne zvieratá, do ktorých sa transplantovali xenografty ľudských nádorov. Verilo sa, že ak sa potvrdí účinnosť niektorých testovaných látok na tomto type rakovinového modelu, takáto látka bude s veľkou pravdepodobnosťou účinná aj po ich administrácii do ľudského organizmu.

Pri zavádzaní tohto modelu vedci narazili hneď na niekoľko problémov, najmä ako zabezpečiť reprodukovateľnosť výstupov, keďže tie vo veľkej miere boli ovplyvnené rôznymi faktormi, ako napr. transplantačným mechanizmom, ako aj veľkosťou transplantovaného tkaniva, či zistením, že rôzne nádorové línie sa výrazne líšili svojou iniciačnou fázou, ako aj rýchlosťou rastu. Tieto zistenia si vynútili vytvoriť akési prioritné kritéria, ktoré musí látka vstupujúca do in vivo experimentu spĺňať. Jedným z dôležitých kritérií je dôkaz cytotoxického účinku v in vitro podmienkach.

O  in vitro rakovinovom modely sa dozviete viac v ďalšom článku.