Biosyntéza mastných kyselín a rakovina (odborný článok)

Prenesením uhlíka z glukózy na mastné kyseliny je iniciovaný sled enzymatických reakcií. Prvým krokom tejto série reakcií je konverzia citrátu na acetyl-CoA prostredníctvom ATP-citrát lyázy (ACLY). Acetyl-CoA je karboxylovaný na malonyl-CoA cez acetyl-CoA karboxylázu (ACC). Syntáza mastných kyselín (FASN) je kľúčovým enzýmom, ktorý sa zúčastňuje konverzie malonyl-CoA na palmitát. Po ďalších reakciách je palmitát konvertovaný na zložené mastné kyseliny. Hlavným produktom de novo syntézy je palmitát, ale tvorí sa aj stearát a kratšie mastné kyseliny.

ATP citrát lyáza (ACLY) je enzým zodpovedný za syntézu acetyl-CoA. Acetyl-CoA je zapojený do lipogenézy a tvorby cholesterolu. ACLY podporuje bunkový rast a prepája energetický metabolizmus so syntézou FA. Inhibícia ACLY výrazne potláča bunkovú proliferáciu nádoru a indikuje diferenciáciu in vitro aj in vivo.

Acetyl–CoA karboxyláza (ACC) karboxyluje acetyl-CoA na malonyl-CoA. U cicavcov sa vyskytujú dve formy ACC. Cytozolická forma (ACC1) sa vyskytuje prevažne v pečeni a využíva sa na syntézu mastných kyselín, zatiaľ čo vo svalovom tkanive je prítomná izoforma ACC2. ACC je potrebná pre transformáciu buniek in vitro a vznik nádoru in vivo. Inhibícia ACC1 indukovala apoptózu buniek nádoru prsníka bez vplyvu na normálne tkanivá. Oba izoenzýmy môžu byť cieľom pri tvorbe špecifických inhibítorov, ktoré môžu byť využité na liečbu obezity, diabetu a rakoviny.

Syntáza mastných kyselín

FASN je kľúčovým enzýmom v de novo lipogenéze, ktorý katalyzuje syntézu palmitátu zo substrátov malonyl-CoA, acetyl-CoA a NADPH. Existujú dva typy FASN. Typ FASN I je cytozolický, FASN II je mitochondriálny typ, pričom obe izoformy sú zapojené do syntézy lipidov de novo.

FASN bol objavený u pacientov s rakovinou prsníka ako onkogénny antigén-519. Progresia rakoviny, tvorba metastáz, vyššie riziko recidívy a krátke prežívanie pacientov, je dôsledkom jeho deregulovanej expresie. FASN zapríčiňuje rozdiely v syntéze lipidov medzi normálnymi a nádorovými tkanivami. Pri jeho zýšenej expresii sa tvorí aj väčšie množstvo palmitátu. Palmitová suplementácia zvyšuje liekovú rezistenciu. Keďže v nádorových bunkách dochádza k zvýšenej expresii FASN, je jedným z potenciálnych cieľov chemoterapeutickej inhibície.

Stearoyl-CoA desaturáza (SCD) je enzým endoplazmatického retikula, ktorý umožňuje konverziu nasýtených mastných kyselín na mononenasýtené mastné kyseliny. Má aj označenie Δ-9 desaturáza, pretože k tvorbe dvojitej väzby dochádza na deviatom uhlíku v reťazci. Apoptóza rakovinových buniek je spôsobená inhibíciou SCD. V niektorých nádoroch bola pozorovaná zvýšená expresia SCD.