Genetický základ rakoviny vaječnkov - ovárií

Okrem aktivácie protoonkogénov, nekontrolovaná proliferácia buniek taktiež vyžaduje likvidáciu negatívnych regulačných dráh alebo génov, ktoré ich kódujú. Je všeobecne známe a akceptované, že prvá alela nádor supresorového génu je inaktivovaná mutáciou. Rôzne mechanizmy inaktivácie druhej alely zahŕňajú mitotickú nondisjunkciu vedúcu
k poškodeniu chromozómu, mitotickú nondisjunkciu s reduplikáciou mutovaného chromozómu, mitotickú rekombináciu deléciu časti chromozómu, alebo bodové mutácie.

Avšak ani po mnohých cytogenetických štúdiách rakoviny vaječníkov sa stále nepodarilo zistiť konzistentné chromozomálne zlomy, aké boli pozorované napr. pri leukémiách.

Všeobecne však platí, že pri väčšine nádorov sa objavuje abnormálny počet chromozómov s komplexnými zmenami karyotypu.

 

U ovariálnych karcinómov boli charakterizované simplexné numerické a štrukturálne abnormality príslušného chromozómu. Dualistický model karcinogenézy odráža rôznorodosť ovarialných karcinómov a kladie hlavne histologické typy do dvoch skupín typ I a typ II na základe ich klinickopatologických a genetických rysov.

Typ I

Typ I zahrňuje low-grade serózne karcinómy, endometroidné karcinómy, karcinómy z jasných buniek a mucinozné karcinómy. Sú obmedzené na jedno ovárium a majú dobrú prognózu. Nádory typu I sú relatívne genetický stabilné a obvykle vznikajú kumuláciou somatických mutácii, ktoré vznikajú v génoch KRAS, BRAF, PTEN,PIK3CA, CTNNB1, ARID1A a len veľmi zriedka TP53. Inaktivácia BRCA nebola nájdená u type I. Oproti tomu typ II tvoria high-grade serózne karcinómy, karcinosarkómy, ktoré rýchle rastú a sú agresívne.

Typ II

Nádory typu II sú chromozomálne veľmi nestabilné a mutácia TP53 bola detekovaná viac ako u 95% prípadov. TP53 je regulátor apoptózy bunkového cyklu. Jeho funkciou je inhibovať bunkový rast a delenie bunky. Keď chýba funkcia p53 apoptóza je redukovaná a je zvýšený nádorový rast. Inaktivácia BCRA buď mutáciou alebo metylaciou promótora sa nachádza u 40-50% high-grade seróznych karcinómov. Pri karcinómov ovária je častá expresia alebo amplifikácia protoonkogénu HER-2/neu. HER-2/neu patrí do rodiny epidermálných receptorov rastových faktorov. Táto skupina receptorov má úlohu v homeostáze normálnych tkanív.

Histologická klasifikácia

Histogenéza je delenie neoplastických prejavov podľa pôvodu tkaniva z ktorého pochádzajú. Jednotlivé histogenetické skupiny majú do značnej miery obdobné základné biologické charakteristiky. Sú to: spôsob rastu a metastázovania, imunogenita a pod. Zaradenie nádoru do histogeneticky charakterizovanej diagnostickej skupiny a jednotky sa označuje ako typing.

Jednotlivé nádory boli zaradené do základných histogenetických skupín na základe empirických poznatkov ontogenézy a fylogenézy tkaniva z ktorého nádor pochádza. Používajú sa metódy, ktoré stanovujú molekulárnu stavbu bielkovín bunky a najmä molekulovú skladbu cytoskeletu v jednotlivých nádorových bunkách.

Spoľahlivým znakom sa ukázal základný stavebný proteín stredných filament cytoskeletu.

Poznáme päť typov:

Typ 1: kyslé keratíny, ktoré obsahuje epitel – označujú sa K9 – K20.
Typ 2: neutrálne a bázicky zásadité keratíny, ktoré obsahuje epitel – označujú sa K1 – K8.
Typ 3: skupina vimentínu vrátané dezmínu, periferínu a glijového fibrilárneho kyslého proteínu. Nachádzajú sa v mezenchýmovom tkanive, svalovine, astrogliji, ependýme a v Schwannových bunkách.
Typ 4: neurofilamenty, ktoré sa nachádzajú v gangliových bunkách – označujú sa NF – L až H.
Typ 5: laminin

Jednotlivé histogenetické skupiny nádorov sú charakterizované špecifickým intermediárnym cytoskeletom, ktorý sa do značnej miery zhoduje s pôvodným tkanivom na úrovni príslušnej diferenciácie. Preto pri zaraďovaní do základnej histogenetickej skupiny popri empirických skúsenostiach diagnostikujúci patológ používa imunohistologickú, prípadne molekulárnu biologickú fenotypizáciu nádorovej bunky. S ohľadom na diferenciačný prístup ľudské nádory možno rozdeliť do troch hlavných kategórii: 

1. skupina nádory vychádzajúce z germinatívnych alebo totipotentných primitívnych buniek,
2. skupina nádory vychádzajúce z kambiálnych buniek embryonálneho somatického typu,
3. skupina nádory vychádzajúce zo somatických kmeňových buniek dospelého typu.

O tom, ako delíme nádory epitelového pôvodu rakoviny vaječníkov, si môžete prečítať v ďalšom článku.