Dráhy bunkovej smrti pri rakovine (odborný článok)

Apoptóza môže byť dosiahnutá v bunkách prostredníctvom dvoch hlavných dráh: vonkajšia a vnútorná dráha. Vonkajšia dráha je sprostredkovaná receptormi smrti na plazmatickej membráne a vnútorná dráha je sprostredkovaná zapojením mitochondrií. Obe dráhy končia na kaspázach, ktoré sú zodpovedné za vykonanie následných krokov v apoptóze.

Vonkajšia dráha začína väzbou ligandu na povrchu bunky cez receptory TNFαR1 alebo FasR. Vnútorná dráha začína prostredníctvom proapoptotických proteínov Bcl-2, ktorými sa aktivuje permeabilita vonkajšej mitochondriálnej membrány. Po aktivácii TNF receptora 1 sa tieto receptory presúvajú k adaptorovému proteínu, nazývanému FADD. Tento krok vedie k tvorbe signalizačného komplexu (DISC). Tento komplex potom aktivuje kaskádu kaspáz.

Aktivovaním kaspáz 8 a 9 dochádza k štiepeniu a aktivácii propapototického proteínu Bcl-2. Presunom Bcl-2 na vonkajšiu mitochondriálnu membránu sa začne vnútorná proapoptotická dráha. Endogénny ceramid sa pretvára do membránových mikrodomén, známych ako lipidové rafty. Tieto domény obohatené o ceramid slúžia ako receptorové molekuly, ako je napríklad „Fas“ receptor a môžu uľahčiť proapoptotické signalizačné dráhy  .

Dráha receptoru TNF

Medzi skupinu receptorov TNF (faktor nekrotizujúci tumor) patria tiež príbuzné receptory: TRAILR1 (TNF-indukujúci apoptózu s naviazaným ligandom R1), TRAILR2 (TNF-indukujúci apoptózu s naviazaným ligandom R2) a CD95. Tieto proteíny sú charakterizované intracelulárnou doménou, ktorá je označovaná ako „doména smrti".

Aktiváciou týchto TNF receptorov sa zvyšuje produkcia ceramidov cez aktiváciu sfingomyelinázy. Zúčastňujú sa obe sfingomyelinázy, kyslá aj neutrálna. Kyslá sfingomyelináza lokalizovaná v lyzozómoch je prenesená do plazmatickej membrány kvôli získaniu odpovede na aktiváciu receptorov TRAIL2 a CD95. Zvyšovaním hladiny ceramidu dochádza aktivácii katepsinu D. Aktivovaný katepsin D sa potom translokuje do cytosolu, kde stimuluje apoptotické signály.

Dráha sprostredkovaná NON-TNF receptormi

Indukcia oxidatívneho stresu vo vnútri bunky sa realizuje prostredníctvom nespočetných podnetov, vrátane ožarovania (napríklad ultrafialové, infračervené, γ-žiarenie), zápalu, bakteriálnej infekcie a kovových iónov. Tieto formy stresu stimulujú produkciu ceramidu aktiváciou sfingomyelinázy, ako aj tým, že stimulujú produkciu de novo syntézu ceramidov. Zvýšená hladina ceramidu potom aktivuje špecifické proteíny, ktoré iniciujú mitochondriálne sprostredkované kaspázy závislé na apoptóze, prostredníctvom uvoľnenia cytochrómu c, aktiváciou SMAC(sekundárne mitochondriálne aktivátory kaspáz) a AIF (faktor indukujúci apoptózu). Nežiaducimi účinkami γ-ožiarenia sa poškodzuje DNA v normálnych bunkách.

Mitochondrie hrajú ústrednú úlohu pri apoptóze prostredníctvom regulácie rôznych apoptotických signalizačných dráh. Mitochondrie privádzajú energiu vo forme ATP (adenozíntrifosfát), ktorá je potrebná pri aktivácii kaspázy-9. Vyčerpaním intracelulárneho ATP možno prepínať bunkovú smrť z apoptózy do nekrózy.

Okrem syntézy ATP a transportu, mitochondrie fungujú aj ako iniciátori signalizácie. Taktiež sú zapojené v metabolizme sfingolipidov, pretože mitochondriálne enzýmy sú schopné regulovať ceramid. Ceramid môže špecificky indukovať apoptózu, aj keď je generovaný v mitochondriách.