Rezistencia rakovinových buniek (odborný článok)
Jednou z hlavných príčin rezistencie rakoviny na lieky je glykozylácia ceramidu katalyzovaná glukozylceramidsyntázou (GCS). Rakovinové bunky vytvárajú viaceré mechanizmy, aby sa vyhli toxickým účinkom liekov. Bolo tiež preukázané, že abnormality objavené v metabolizme glukozylceramidsyntázy (GCS) úzko súvisia s MDR (multi-drug resistance) – viacnásobná rezistencia na lieky.
Viacnásobná rezistencia na lieky
Viacnásobná rezistencia na lieky MDR (multi-drug resistance) je hlavným problémom pri liečbe rakoviny. Nielenže obmedzuje účinnosť chemoterapie, ale má tiež vedľajšie účinky na normálne tkanivá.
Podstata MDR je založená na tom, že rezistencia k jednému lieku môže viesť k rezistencii na iný liek. Rezistencia primárna alebo získaná môže byť spôsobená rôznymi faktormi. Môže byť spôsobená:
- génovou mutáciou, ktorá môže enzymaticky deaktivovať podávané liečivá,
- môže sa zmeniť špecifické väzbové miesto pre naviazanie lieku,
- znižovaním priepustnosti lieku,
- zvyšovaním aktívneho vylučovania lieku cez plazmatickú membránu,
- zmenou metabolických dráh.
MDR sa nevzťahuje len k rezistencii nádorov pre jednotlivé cytostatiká používaných v chemoterapii, ale k skríženej rezistencie k celej rade liekov s rôznymi štruktúrami a bunkovými cieľmi. P-glykoproteín (P-gp), kódovaný MDR1 génom (ABCB1) u ľudí je hlavnou príčinou tejto rezistencie. P-gp je členom membránových transportérov patriacich do rodiny ABC-transportérov (ATP binding cassette), ktoré viažu a hydrolyzujú ATP.
Energia vyrobená v tejto reakcii je použitá pre riadenie aktívneho transportu rôznych molekúl cez plazmatickú membránu alebo intracelulárne membránové organely, ako sú napríklad endoplazmatické retikulum, peroxizómy a mitochondrie. Množstvo protirakovinových činidiel je aktívne odstraňovaných pomocou P-gp, čo vedie ku chemorezistencii. Mnohé štúdie preukázali, že MDR1 je regulovaný glukozylceramidsyntázou (GCS).
Hlavné známe mechanizmy rezistencie možno všeobecne rozdeliť do dvoch kategórií:
- mechanizmy, ktoré znižujú intracelulárnu akumuláciu liekov
- mechanizmy, ktoré menia apoptotické dráhy, aby sa zabránilo odumretiu nádorových buniek .
Genetické zmeny, ktoré by mohli ovplyvniť liekovú interakciu s cieľovým génom alebo modulovať odpoveď rakovinovej bunky na lieky sú tiež príkladom mechanizmu získanej liekovej rezistencie. Napríklad, rakovinové bunky s mutáciou v proteíne p53 sú rezistentné voči chemoterapii rakoviny, kvôli strate transkripčnej funkcie. Napriek tomu, rakovinové bunky s mutáciou v proteíne p53 môžu získať nové funkcie, ktoré by im zabezpečili vyššiu vitalitu, rast a zníženie apoptózy v bunkách.
Inhibítory glykozylácie ceramidu
Chemické inhibítory glukozylceramidsyntázy (GCS) poukazujú na vzťah medzi metabolizmom ceramidu a účinnosťou chemoterapie. PPMP (1-fenyl-2-palmitoylamino-3-morfolín-1-propanol) komerčne dostupný inhibítor glykozylácie ceramidu senzitizuje bunky rakoviny prsníka na doxorubicín, neuroblastóm na taxol a vinkristín. Štruktúra týchto enzýmov je podobná prírodnému GCS substrátu. Chemicky príbuzná zlúčenina PPPP (1-fenyl-2 palmitoylamino-3-pyrolidín-1-propanol) úplne blokuje glukozylceramidsyntázu v leukemických bunkách rezistentných na vinkristín a v kombinácii zvyšuje vinkristín indukovanú cytotoxicitu.
Predspracovanie buniek melanómu s PPPP výrazne znižuje vznik nádorov a metastatického potenciálu skúmaného na myšiach. V rakovine hrubého čreva u ľudí sa vyvolala proapoptotická smrť buniek spôsobená zvyšovaním hladiny ceramidu priamym zavedením ceramidových analógov a inhibíciou ceramidázy. PDMP potláča glukozylceramidsyntázu a zosilňuje proapoptotický účinok C6-ceramidov. PDMP taktiež zvyšuje citlivosť neuroblastómu na chemoterapiu, ktoré zahŕňa trvalé zvýšenie ceramidu.
Aplikácia liečiv, ktoré inhibujú glukozylceramidsyntázu poskytujú ďalšie skúmanie v oblasti ich úlohy a prekonávania ľudských ochorení. Interakcie medzi glukosfingolipidovými enzýmami a liečivami boli pozorované v modely karcinómu obličiek u myší. Na jednej strane bolo spozorované zahájenie choroby, progresie rakoviny a na druhej strane regresia v nádoroch.
Články
-
Pravidelné prehliadky - základ ženského zdravia
-
Riziká alternatívnych liečebných metód rakoviny prsníka
-
10 sekúnd pre zdravie
-
Komplikácie po hormonálnej liečbe a chemoterapii pri rakovine prsníka
-
Rodina chorého dieťaťa na rakovinu
-
Liečba rakoviny zvnútra (dokument)
-
Káva ako prevencia proti rakovine
-
Genetická príčina detskej leukémie
-
Liečba leukémie (rakovina krvi) - rádioterapia a transplantácia kmeňových buniek
Výber
-
Protinádorová imunita
-
Jak se žije po šesti zhoubných nádorech
-
Výskyt rakoviny krčka maternice a jej príznaky
-
Typy voľných radikálov
-
Aj čokoláda bojuje proti rakovine
-
Rakovina - koniec jednej choroby ľudstva (prednáška)
-
Menej známe antioxidanty pôsobiace proti rakovine
-
Očkovanie proti rakovine, rakovina z očkovania
-
Diagnostika rakoviny pľúc
Obľúbené
-
Príznaky rakoviny hlavy a krku
-
Symptómy a diagnostika leukémie (rakoviny krvi)
-
Rakovina krčka maternice a chirurgická liečba
-
Rakovina a metastázy (1)
-
Čo ma vyliečilo z rakoviny? Vilcacora!
-
Rakovina kostí
-
Protirakovinová Budwigovej diéta
-
Rakovina a metastázy (2)
-
10 pravidiel ako zvíťaziť nad rakovinou
Témy článkov
Potrebujeme aj Vašu pomoc!
Ako aj Vy môžete pomocť ľuďom okolo seba?
Prispejte svojim článkom
Náš potrál je otvorený pre všetkých, ktorí sa chcú podeliť o svoje skúsenosti a životné príbehy.
Možno práve Vaša skúsenosť zlepší životy iných ľudí. Pridajte sa k nám.
Hľadáme odborné kapacity
Ak ste odborníkom na tému rakovina, vieme Vám poskytnúť priestor na našom portály.
Sme otvorený rôznym druhom spolupráce. Prosíme, kontaktujte nás.