Rezistencia rakovinových buniek (odborný článok)

Jednou z hlavných príčin rezistencie rakoviny na lieky je glykozylácia ceramidu katalyzovaná glukozylceramidsyntázou (GCS). Rakovinové bunky vytvárajú viaceré mechanizmy, aby sa vyhli toxickým účinkom liekov. Bolo tiež preukázané, že abnormality objavené v metabolizme glukozylceramidsyntázy (GCS) úzko súvisia s MDR (multi-drug resistance) – viacnásobná rezistencia na lieky.

Viacnásobná rezistencia na lieky

Viacnásobná rezistencia na lieky MDR (multi-drug resistance) je hlavným problémom pri liečbe rakoviny. Nielenže obmedzuje účinnosť chemoterapie, ale má tiež vedľajšie účinky na normálne tkanivá.

Podstata MDR je založená na tom, že rezistencia k jednému lieku môže viesť k rezistencii na iný liek. Rezistencia primárna alebo získaná môže byť spôsobená rôznymi faktormi. Môže byť spôsobená:

• génovou mutáciou, ktorá môže enzymaticky deaktivovať podávané liečivá,
• môže sa zmeniť špecifické väzbové miesto pre naviazanie lieku,
• znižovaním priepustnosti lieku,
• zvyšovaním aktívneho vylučovania lieku cez plazmatickú membránu,
• zmenou metabolických dráh.

MDR sa nevzťahuje len k rezistencii nádorov pre jednotlivé cytostatiká používaných v chemoterapii, ale k skríženej rezistencie k celej rade liekov s rôznymi štruktúrami a bunkovými cieľmi. P-glykoproteín (P-gp), kódovaný MDR1 génom (ABCB1) u ľudí je hlavnou príčinou tejto rezistencie. P-gp je členom membránových transportérov patriacich do rodiny ABC-transportérov (ATP binding cassette), ktoré viažu a hydrolyzujú ATP.

Energia vyrobená v tejto reakcii je použitá pre riadenie aktívneho transportu rôznych molekúl cez plazmatickú membránu alebo intracelulárne membránové organely, ako sú napríklad endoplazmatické retikulum, peroxizómy a mitochondrie. Množstvo protirakovinových činidiel je aktívne odstraňovaných pomocou P-gp, čo vedie ku chemorezistencii. Mnohé štúdie preukázali, že MDR1 je regulovaný glukozylceramidsyntázou (GCS).

Hlavné známe mechanizmy rezistencie možno všeobecne rozdeliť do dvoch kategórií:

• mechanizmy, ktoré znižujú intracelulárnu akumuláciu liekov
• mechanizmy, ktoré menia apoptotické dráhy, aby sa zabránilo odumretiu nádorových buniek .

Genetické zmeny, ktoré by mohli ovplyvniť liekovú interakciu s cieľovým génom alebo modulovať odpoveď rakovinovej bunky na lieky sú tiež príkladom mechanizmu získanej liekovej rezistencie. Napríklad, rakovinové bunky s mutáciou v proteíne p53 sú rezistentné voči chemoterapii rakoviny, kvôli strate transkripčnej funkcie. Napriek tomu, rakovinové bunky s mutáciou v proteíne p53 môžu získať nové funkcie, ktoré by im zabezpečili vyššiu vitalitu, rast a zníženie apoptózy v bunkách. 

Inhibítory glykozylácie ceramidu

Chemické inhibítory glukozylceramidsyntázy (GCS) poukazujú na vzťah medzi metabolizmom ceramidu a účinnosťou chemoterapie. PPMP (1-fenyl-2-palmitoylamino-3-morfolín-1-propanol) komerčne dostupný inhibítor glykozylácie ceramidu senzitizuje bunky rakoviny prsníka na doxorubicín, neuroblastóm na taxol a vinkristín. Štruktúra týchto enzýmov je podobná prírodnému GCS substrátu. Chemicky príbuzná zlúčenina PPPP (1-fenyl-2 palmitoylamino-3-pyrolidín-1-propanol) úplne blokuje glukozylceramidsyntázu v leukemických bunkách rezistentných na vinkristín a v kombinácii zvyšuje vinkristín indukovanú cytotoxicitu.

Predspracovanie buniek melanómu s PPPP výrazne znižuje vznik nádorov a metastatického potenciálu skúmaného na myšiach. V rakovine hrubého čreva u ľudí sa vyvolala proapoptotická smrť buniek spôsobená zvyšovaním hladiny ceramidu priamym zavedením ceramidových analógov a inhibíciou ceramidázy. PDMP potláča glukozylceramidsyntázu a zosilňuje proapoptotický účinok C6-ceramidov.  PDMP taktiež zvyšuje citlivosť neuroblastómu na chemoterapiu, ktoré zahŕňa trvalé zvýšenie ceramidu.

Aplikácia liečiv, ktoré inhibujú glukozylceramidsyntázu poskytujú ďalšie skúmanie v oblasti ich úlohy a prekonávania ľudských ochorení. Interakcie medzi glukosfingolipidovými enzýmami a liečivami boli pozorované v modely karcinómu obličiek u myší. Na jednej strane bolo spozorované zahájenie choroby, progresie rakoviny a na druhej strane regresia v nádoroch.