Rezistencia rakovinových buniek (odborný článok)
Jednou z hlavných príčin rezistencie rakoviny na lieky je glykozylácia ceramidu katalyzovaná glukozylceramidsyntázou (GCS). Rakovinové bunky vytvárajú viaceré mechanizmy, aby sa vyhli toxickým účinkom liekov. Bolo tiež preukázané, že abnormality objavené v metabolizme glukozylceramidsyntázy (GCS) úzko súvisia s MDR (multi-drug resistance) – viacnásobná rezistencia na lieky.
Viacnásobná rezistencia na lieky
Viacnásobná rezistencia na lieky MDR (multi-drug resistance) je hlavným problémom pri liečbe rakoviny. Nielenže obmedzuje účinnosť chemoterapie, ale má tiež vedľajšie účinky na normálne tkanivá.
Podstata MDR je založená na tom, že rezistencia k jednému lieku môže viesť k rezistencii na iný liek. Rezistencia primárna alebo získaná môže byť spôsobená rôznymi faktormi. Môže byť spôsobená:
- génovou mutáciou, ktorá môže enzymaticky deaktivovať podávané liečivá,
- môže sa zmeniť špecifické väzbové miesto pre naviazanie lieku,
- znižovaním priepustnosti lieku,
- zvyšovaním aktívneho vylučovania lieku cez plazmatickú membránu,
- zmenou metabolických dráh.
MDR sa nevzťahuje len k rezistencii nádorov pre jednotlivé cytostatiká používaných v chemoterapii, ale k skríženej rezistencie k celej rade liekov s rôznymi štruktúrami a bunkovými cieľmi. P-glykoproteín (P-gp), kódovaný MDR1 génom (ABCB1) u ľudí je hlavnou príčinou tejto rezistencie. P-gp je členom membránových transportérov patriacich do rodiny ABC-transportérov (ATP binding cassette), ktoré viažu a hydrolyzujú ATP.
Energia vyrobená v tejto reakcii je použitá pre riadenie aktívneho transportu rôznych molekúl cez plazmatickú membránu alebo intracelulárne membránové organely, ako sú napríklad endoplazmatické retikulum, peroxizómy a mitochondrie. Množstvo protirakovinových činidiel je aktívne odstraňovaných pomocou P-gp, čo vedie ku chemorezistencii. Mnohé štúdie preukázali, že MDR1 je regulovaný glukozylceramidsyntázou (GCS).
Hlavné známe mechanizmy rezistencie možno všeobecne rozdeliť do dvoch kategórií:
- mechanizmy, ktoré znižujú intracelulárnu akumuláciu liekov
- mechanizmy, ktoré menia apoptotické dráhy, aby sa zabránilo odumretiu nádorových buniek .
Genetické zmeny, ktoré by mohli ovplyvniť liekovú interakciu s cieľovým génom alebo modulovať odpoveď rakovinovej bunky na lieky sú tiež príkladom mechanizmu získanej liekovej rezistencie. Napríklad, rakovinové bunky s mutáciou v proteíne p53 sú rezistentné voči chemoterapii rakoviny, kvôli strate transkripčnej funkcie. Napriek tomu, rakovinové bunky s mutáciou v proteíne p53 môžu získať nové funkcie, ktoré by im zabezpečili vyššiu vitalitu, rast a zníženie apoptózy v bunkách.
Inhibítory glykozylácie ceramidu
Chemické inhibítory glukozylceramidsyntázy (GCS) poukazujú na vzťah medzi metabolizmom ceramidu a účinnosťou chemoterapie. PPMP (1-fenyl-2-palmitoylamino-3-morfolín-1-propanol) komerčne dostupný inhibítor glykozylácie ceramidu senzitizuje bunky rakoviny prsníka na doxorubicín, neuroblastóm na taxol a vinkristín. Štruktúra týchto enzýmov je podobná prírodnému GCS substrátu. Chemicky príbuzná zlúčenina PPPP (1-fenyl-2 palmitoylamino-3-pyrolidín-1-propanol) úplne blokuje glukozylceramidsyntázu v leukemických bunkách rezistentných na vinkristín a v kombinácii zvyšuje vinkristín indukovanú cytotoxicitu.
Predspracovanie buniek melanómu s PPPP výrazne znižuje vznik nádorov a metastatického potenciálu skúmaného na myšiach. V rakovine hrubého čreva u ľudí sa vyvolala proapoptotická smrť buniek spôsobená zvyšovaním hladiny ceramidu priamym zavedením ceramidových analógov a inhibíciou ceramidázy. PDMP potláča glukozylceramidsyntázu a zosilňuje proapoptotický účinok C6-ceramidov. PDMP taktiež zvyšuje citlivosť neuroblastómu na chemoterapiu, ktoré zahŕňa trvalé zvýšenie ceramidu.
Aplikácia liečiv, ktoré inhibujú glukozylceramidsyntázu poskytujú ďalšie skúmanie v oblasti ich úlohy a prekonávania ľudských ochorení. Interakcie medzi glukosfingolipidovými enzýmami a liečivami boli pozorované v modely karcinómu obličiek u myší. Na jednej strane bolo spozorované zahájenie choroby, progresie rakoviny a na druhej strane regresia v nádoroch.
- Zdroj informácií: Paola Giussani, Cristina Tringali, Laura Riboni, Paola Viani and Bruno Venerando: Sphingolipids: Key Regulators of Apoptosis and Pivotal Players in Cancer Drug Resistance. In: Int. J. Mol. Sci., roč. 15, 2014, str. 4356-4392 Yong-Yu Liu, and Yu-Teh Li: Ceramide Glycosylation Catalyzed by Glucosylceramide Synthase and Cancer Drug Resistance. In: Adv Cancer Res., roč.117, 2013, str.59–89. Qian Wang, Jian Zou, Xiufen Zhang, Huijun Mu , Ying Yin, Ping Xie: Glucosylceramide synthase promotes Bcl-2 expression via the ERK signaling pathway in the K562/A02 leukemia drug-resistant cell line. In: Int J Hematol , roč.100, 2014,str. 559–566. Gisela Gutiérrez‑Iglesias, Yamilec Hurtado, Icela Palma‑Lara, Rebeca López‑Marure: Resistance to the antiproliferative effect induced by a short‑chain ceramide is associated with an increase of glucosylceramide synthase, P‑glycoprotein, and multidrug‑resistance gene‑1 in cervical cancer cells. In: Cancer Chemother Pharmacol , roč.74, 2014, str.:809–817. Ivančíková, Dominika: Glukozylceramidsyntáza ako terapeutický cieľ pri liečbe nádorových ochorení. Bratislava. 39 s. 2015. Jiannan Liu, Ping Sun, Yuan Sun, Aina Liu, Dong You, Fenge Jiang and Yuping Sun1: Expression of glucosylceramide synthase in invasive ductal breast cancer may be correlated with high estrogen receptor status and low HER-2 status. In: Liu et al. Diagnostic Pathology ,2014. Li-Xia Feng, Min Li, Yong-Jun Liu, Shao-Mei Yang and Na Zhang: Synergistic Enhancement of Cancer Therapy Using a Combination of Ceramide and Docetaxel. In: Int. J. Mol. Sci., roč 15, 2014, 15, str.4201-4220. Yong-Yu Liu, Vineet Gupta, Gauri A Patwardhan, Kaustubh Bhinge, Yunfeng Zhao2, Jianxiong Bao,Harihara Mehendale, Myles C Cabot, Yu-Teh Li and S Michal Jazwinski.:Glucosylceramide synthase upregulates MDR1 expression in the regulation of cancer drug resistance through cSrc and β-catenin signaling, In.: Liu et al. Molecular Cancer 2010. C. WANG, J.N. LIU, L. XU, Y.L. MU, P. SUN: Expression and significance of glucosylceramide synthase in colorectal carcinoma tissues. In: European Review for Medical and Pharmacological Sciences, roč.18, 2014, str. 3632-3637. Chiranjeevi Peetla a, Sivakumar Vijayaraghavalu a, Vinod Labhasetwar a,b.: Biophysics of cell membrane lipids in cancer drug resistance: Implications for drug transport and drug delivery with nanoparticles. In: Advanced Drug Delivery Reviews, roč.65, 2013, str. 1686–1698. Subroto Chatterjee, Nezar Alsaeedi, Jennifer Hou, Veera Venkata Ratnam Bandaru, Lan Wu1, Marc K. Halushka, Roberto Pili, Georges Ndikuyeze, Norman J. Haughey: Use of a Glycolipid Inhibitor to Ameliorate Renal Cancer in a Mouse Model.2013.
Články
-
Infúziami vitamínu C proti rakovine
-
Antioxidanty v prevencii civilizačných ochorení
-
Recept na liek proti rakovine ktorý farmaceutický priemysel neprijal
-
Bielkoviny, tuky a rakovina
-
10 symptómov rakoviny, ktoré väčšina ľudí zvykne ignorovať
-
Riziko, diagnostika a liečba rakoviny hlavy a krku
-
Mechanizmus účinku oxidačného stresu
-
DNA a rakovina
-
Čo je galektín 3 a ako súvisí s rakovinou?
Výber
-
9 tajomstiev populárneho japonského doplnku výživy aj proti rakovine. Poznáte ho?
-
Prekonala som rakovinu! V hlavnej úlohe betaglukány.
-
Výskyt rakoviny krčka maternice a jej príznaky
-
Alergia na sóju a zdravotné prínosy sóje
-
Káva ako prevencia proti rakovine
-
Probiotiká, prebiotiká, synbiotiká a rakovina
-
Stretnutia s "pani" rakovinou
-
Vitamín B4, vitamín B5, vitamín B6 a rakovina
-
Antioxidanty a klasifikácia antioxidantov
Obľúbené
-
Príznaky rakoviny hlavy a krku
-
Symptómy a diagnostika leukémie (rakoviny krvi)
-
Rakovina krčka maternice a chirurgická liečba
-
Rakovina a metastázy (1)
-
Čo ma vyliečilo z rakoviny? Vilcacora!
-
Rakovina kostí
-
Protirakovinová Budwigovej diéta
-
Rakovina a metastázy (2)
-
10 pravidiel ako zvíťaziť nad rakovinou