Biologická liečba chronickej myelocytovej leukémie II.

Predchádzajúci článok nájdete tu

Alogénna transplantácia krvotvorných buniek

V 70. rokoch sa zaradila do ďalších terapeutických možností u chorých CML alogénna transplantácia kostnej drene (KD). Indikačné kritériá vyžadovali dostupnosť HLA identického darcu v rodine a v registroch s limitáciou veku.

Významný počet úmrtí spojených s transplantáciou v tomto období bol spôsobený predovšetkým neskorou indikáciou transplantácie, najmä v akcelerovaných fázach CML. V súčasnosti je alogénna transplantácia krvotvorných buniek posunutá do ďalších liečebných línií, je vhodná pre vybranú skupinu chorých, mladších, v dobrej kondícii, s dostupným darcom, najčastejšie rezistentných proti liečbe inhibítormi tyrozínkinázy (TKI). Je stále považovaná za jedinú dokázateľnú možnosť eradikácie malígneho klonu

Interferón alfa

V prvej polovici 90. rokov minulého storočia vstúpil do liečby CML interferón alfa (IFN alfa). Interferón alfa so svojím antiproliferatívnym a imunomodulačným účinkom predstavoval liek 1. voľby u chorých nevhodných na transplantáciu.

Kompletná cytogenetická remisia (CCyR) bola dosiahnutá u 20–25 % chorých, najmä ak bol do liečby pridaný cytozínarabinozid (AraC). Zavedením IFN alfa do liečby CML sa predĺžil medián celkového prežívania (OS) na 65–85 mesiacov. IFN alfa má však veľa nežiaducich účinkov (flu-like syndróm, imunologické, neurologické a psychické komplikácie, atď.) a navyše nedokázal zabrániť transformácii do akcelerovaných fáz ochorenia

Inhibítory tyrozínovej kinázy (TKI)

Hlavnú skupinu liekov, ktorými sa liečia chorí s CML, v súčasnosti predstavujú inhibítory tyrozínovej kinázy (TKI). V roku 2001 sa dostal do klinickej praxe imatinib mesylát (IM), malá molekula, ktorá neovplyvňuje genetickú informáciu a zdravé bunky ako klasické cytostatiká, ale k liečebnému pôsobeniu dochádza iba v signálnych dráhach leukemickej bunky.

Predstavuje cielenú liečbu, pretože BCR/ABL kináza je prítomná len v leukemickej bunke. Jej kompletné zablokovanie vedie k apoptóze. Imatinib mesylát (IM), Glivec, bol objavený ako prvý selektívny tyrozínkinázový

inhibítor (TKI), ktorý je indikovaný v primárnej liečbe CML. Je to 2-fenylaminopyrimidínový derivát, ktorý v predklinických štúdiách vykazoval inhibíciu rastu BCR-ABL pozitívnych kolónií bez významného vplyvu na kolónie normálnej hematopoézy. Od syntézy molekuly a in vitro testov prešiel veľmi krátky čas do zaradenia IM do liečby CML. Súčasné obdobie aj nazývame „érou imatinibu“.

Liek vykazuje afinitu k receptorom tyrozínových kináz PDGFR-alfa, beta, C-kitu a ABL asociovanému proteínu. IM inhibuje oblasť ATP väzbového miesta BCR-ABL kinázy. Vysoká špecificita imatinibu je spôsobená jeho schopnosťou vytvárať komplex s inaktívnou (uzatvorenou) konformáciou BCR-ABL.

Po autofosforylácii dochádza k zmenám usporiadania molekuly, vzniká aktívna konformácia kinázy, ktorá umožňuje naviazanie substrátu a jeho následnú fosforyláciu.

Po naviazaní IM do ATP väzbového miesta dochádza k stabilizácii inaktívnej konformácie, zabráneniu autofosforylácie a napokon fosforylácie ďalších substrátov. Takto sú následne zablokované dráhy regulované BCR-ABL proteínom.

Výsledky liečby s imatinibom

Účinnosť IM v liečbe novodiagnostikovaných pacientov s CML bola vyhodnotená vo fáze III medzinárodnej klinickej štúdie s názvom IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI 571). Vyhodnotenie po 12 mesiacoch liečby s IM ukázalo, že veľká molekulová odpoveď (MMR) a kompletná cytogenetická odpoveď (CCyR) boli dosiahnuté v ramene s IM u 85 %, resp. 74 % liečených, v ramene s IFN alfa a AraC u 22 %, resp. 9 %. MMR bola dosiahnutá v ramene s IM u 39% a pri kombinovanej liečbe iba u 2 % pacientov.

Aktualizované výsledky štúdie IRIS po 8 rokoch sledovania ukázali, že pravdepodobnosť celkového prežívania (OS) je 85 % a pravdepodobnosť prežívania bez progresie choroby (PFS) do akcelerovanej alebo blastovej fázy je 81 %.

Určitou limitujúcou skutočnosťou štúdie IRIS bol výrazný podiel pacientov s predchádzajúcou liečbou s IFN-a. Analýza klinických a laboratórnych výsledkov zo štúdie IRIS viedla k vytvoreniu všeobecných odporúčaní na liečbu CML skupinou expertov z Európskej leukemickej skupiny (ELN) (18, 19, 20, 21). V súčasnosti je IM považovaný za liek prvej línie u chorých s novodiagnostikovanou CML a cieľom liečby je dosiahnutie veľkej molekulovej odpovede

Tí pacienti, ktorí dosiahnu MMR do 12 mesiacov od začiatku liečby, majú pravdepodobnosť EFS po 72 mesiacoch 95 % a minimálnu pravdepodobnosť transformácie ochorenia do akcelerovanej alebo blastovej fázy.

Ďakujeme prof. MUDr. Elene Tóthovej, CSc. za možnosť publikovania na našom portály.