Inhibítory topoizomeráz a rakovina (odborný článok)
Topoizomerázy I premiestňujú jeden neporušený reťazec cez zlom protiľahlého reazca v dvojzávitnici DNA. Vyvolávajú dočasný vznik zlomu jedného vlákna DNA. Enzým preruší jedno vlákno, pretiahne slučku vytvorenú druhým neporušeným vláknom cez vzniknutú medzeru a potom zlom zacelí. Dochádza k zmene superhelikálneho vinutia kruhových molekúl o násobky 1. Topoizomerázy II premiestňujú neporušenú dvojzávitnicu DNA cez zlomy oboch reťazcov protiľahlej dvojzávitnice. V tomto prípade sa mení superhelikálne vinutie kruhových molekúl o násobky 2.
Inhibítory topoizomerázy I
Inhibítory topoizomerázy I stabilizujú vzniknutý komplex topoizomerázy I s vláknom DNA a znemožňujú tak opätovné spojenie reťazca. Pretrvávajúci zlom spôsobuje poškodenie funkcie DNA. Do tejto skupiny patria semisyntetické deriváty kamptotecínu, ako napr. topotekan a irinotekan. Ich cytotoxicita je najvyššia v S fáze bunkového cyklu.
Irinotekan 15 sa využíva hlavne v terapii kolorektálneho karcinómu rezistentného na 5-fluóruracil. Pri tomto type nádoru je až 5-násobná expresia topoizomerázy I. Jeho aplikácia je možná aj v terapii bronchogénneho karcinómu, karcinómu kŕčka maternice a karcinómu ovária. Je účinný aj v prípade rezistencie na antracyklíny a vinka alkaloidy.
Inhibítory topoizomerázy II
Inhibítory topoizomerázy II inhibujú vstup nádorovej bunky do mitózy (profáza). Ide o semisyntetické deriváty prirodzeného alkaloidu podofylotoxínu. V klinickej praxi sa používa etopozid a tenipozid. Etopozid 16 sa používa pri liečbe pokročilých foriem embryonálneho testikulárneho karcinómu, malígneho hodgkinovho a nehodgkinovho lymfómu, choriokarcinómu, leukémie, karcinómu žalúdka, prsníka a ovárii. Tenipozid jeindikovaný pri liečbe Hodgkinovej choroby, nehodgkinovho lymfómu, leukémie a malobunkových pľúcnych karcinómov.
Medzi inhibítory topoizomerázy II patrí aj amsakrín. Amsakrín 17 je prvé syntetické liečivo interkalujúce do DNA, ktoré bolo klinicky účinné. Klinicky sa používa od roku 1976 proti leukémii a je to prvé liečivo, u ktorého bola dokázaná aj interakcia s komplexom DNA-topoizomeráza II. Amsakrín tvorí trojkomplex, v ktorom je akridínový skelet interkalovaný do DNA a anilínový zvyšok interaguje s enzýmom.
Inhibítory mitózy
Inhibítory mitózy sa vyznačujú priamym antimitotickým účinkom. Blokujú delenie buniek v štádiu metafázy vretienka. Nazývajú sa aj vretienkové jedy. Týmto účinkom pôsobia vinkové alkaloidy a taxány.
Alkaloidy z rodu Vinca
Účinok vinkových alkaloidov je založený na ich interakcii s tubulínom (proteínovým komponentom mikrotubulov). Zabraňujú jeho pomylerizácii a tvorbe mikrotubulárnej infraštruktúry bunky. Interferencia s formovaním mikrotubulov spôsobuje prerušenie delenia buniek v metafáze. Z chemického hľadiska ide o diméry s indolovým a dihydroindolovým zoskupením. Týmto účinkom pôsobia vinkristín a vinblastín. Napriek ich podobnej chemickej štruktúre a mechanizmu účinku sa líšia v antitumorálnej aktivite a toxicite.
Vinblastín 18 sa používa v kombinácii s cisplatinou a bleomycínom v terapii diseminovaných testikulárnych karcinómov. Ďalej sa používa pri liečbe pokročilého štádia Hodgkinovej choroby, nehodgkinových lymfómov, choriokarcinómu, neuroblastómu a Kaposiho sarkómu. Vinkristín sa používa v kombinácii s inými antineoplastikami pri terapii lymfocytárnych leukémií, Hodgkinovej choroby, nehodgkinových lymfómov, Burkittovho lymfómu, nefroblastómov, neuroblastómov a melanómov.
Taxány
Taxány zvyšujú rýchlosť polymerizácie tubulínu a následne sa viažu na polymerizovaný tubulín, čím stabilizujú cytoplazmatické mikrotubulárne systémy. Následkom inhibície depolymerizácie tubulínu sa bunkový cyklus zastavuje v G2 fáze alebo v priebehu mitózy.
Túto skupinu látok zastupuje docetaxel a paklitaxel. Docetaxel je semisyntetickým analógom paklitaxelu a jeho afinita k mikrotubulom je 2-krát vyššia, rovnako ako aj rýchlosť reakcie. Výsledkom je 2- až 4-krát vyššia antitumorálna aktivita. Paklitaxel 19 sa využíva hlavne pri liečbe ovariálnych karcinómov a mamárne metastazujúcich karcinómov. Ďalej má použitie pri terapii bronchogénnych nádorov, karcinómov ezofágu a nádorov v otorinolaryngologickej oblasti. Hlavnými indikáciami docetaxelu sú pokročilé štádia karcinómov ovária, prsníka a nemalobunkový karcinóm pľúc.
- Zdroj informácií: BELMONT, P. et al. Acridine and Acridone Derivatives, Anticancer Properties and Synthetic Methods: Where Are We Now?. In Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. [online]. 2007, vol. 7, no. 2. Dostupné na internete: http://dx.doi.org/10.2174/187152007780058669>. ISSN 1875-5992. CORBETT, A. - OSHEROFF, N. When good enzymes go bad: Conversion of topoisomerase II to a cellular toxin by antineoplastic drugs. In Chemical Research in Toxicology. [online]. 1993, vol. 6, no. 5. Dostupné na internete: http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/tx00035a001>. ISSN 0893-228X. D´ARPA, P. - LIU, L.F. Topoisomerase-targeting antitumor drugs. In Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer. [online]. 1989, vol. 989, no. 2. Dostupné na internete: http://dx.doi.org/10.1016/0304-419X(89)90041-3>. ISSN 0304-419X. HARTL, J. a kol. Farmaceutická chemie IV. Univerzita Karlova v Praze : Karolinum, 2008. 166 s. ISBN 978-80-246-1169-3. KORIMOVÁ I. Antineoplastiká na báze Ferocénu. Košice, 2014. 86 s. MIROSSAY L. a kol. Základná farmakológia a farmakoterapia. Košice : Equilibria, 2009. 533 s. ISBN 978-80-89284-43-6. WANG, J.C. Untangling the Double Helix: DNA Entanglement and the action of the DNA Topoisomerases. New York : Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2009. 225 s. ISBN 978- 0879698799
Články
-
Liečba leukémie (rakovina krvi) - rádioterapia a transplantácia kmeňových buniek
-
Pšenica letná a rakovina
-
Chráňte sa pred rakovinou kože - zásady pri opaľovaní, deti a slnko
-
Človek ktorý vyliečil rakovinu: Prvé kroky ku liečbe rakoviny (časť 2.)
-
Mamografické vyšetrenie a rakovina prsníka
-
Zhubné novotvary prsníka
-
Prevencia u žien – „Predíďme chorobe spoločne!“
-
Rakovina močového mechúra – diagnostika
-
Obilniny, strukoviny, kakao a rakovina
Výber
-
Antioxidanty a klasifikácia antioxidantov
-
Rakovina a kozie mlieko
-
Človek ktorý vyliečil rakovinu: Dr. Max Gerson (časť 1.)
-
Rakovina - koniec jednej choroby ľudstva (prednáška)
-
Patologická štruktúra malígnej bunky a tkaniva
-
Alergia na sóju a zdravotné prínosy sóje
-
Rizikové faktory ovplyvňujúce rakovinu prsníka
-
Menej známe antioxidanty pôsobiace proti rakovine
-
Typy voľných radikálov
Obľúbené
-
Príznaky rakoviny hlavy a krku
-
Symptómy a diagnostika leukémie (rakoviny krvi)
-
Rakovina krčka maternice a chirurgická liečba
-
Rakovina a metastázy (1)
-
Čo ma vyliečilo z rakoviny? Vilcacora!
-
Rakovina kostí
-
Protirakovinová Budwigovej diéta
-
Rakovina a metastázy (2)
-
10 pravidiel ako zvíťaziť nad rakovinou