Pankreas a rakovina III. (rizikové faktory)

Najvýznamnejším rizikovým faktorom je fajčenie cigariet, ktoré patrí k najkonzistnejším rizikovým faktorom a považuje sa za etiologický faktor v 25-30% prípadov rakoviny pankreasu. Chronická pankreatitída patrí k nemenej vážnou predispozícou. Dôležité rizikové faktory sú aj dedičné predispozície ako dedičná pankreatitída (autozomálne dominantne – 50-70 krát vyššie riziko), kolorektálny karcinóm, dedičná rakovina prsníka alebo ovárií. K ostatným rizikovým faktorom zaraďujeme Diabetes mellitus, Helicobacter pylori  a cirhóza pečene.

Patofyziológia rakoviny pankreasu

Ako mnoho ďalších malígnych ochorení, pankreatický duktálny karcinóm je výsledkom akumulácie získaných mutácií. Najfrekventovanejšie genetické abnormality v invazívnom adenokarcinóme je mutačná aktivácia K-ras onkogénu, inaktivácia tumorsupresujúcich génov, rozšírené chromozomálne straty, amplifikácia génov a skrátenie teloméry. Skracovanie teloméry je badateľné v skorých štádiách a je zodpovedné za chromozomálnu nestabilitu.

Rozvoj malígnych nádorov pankreasu z normálneho tkaniva vzniká prostredníctvom neinvazívnych prekurzorových lézií známych ako pankreatické intraepitelové neoplazmy (PanINs), intraduktálne papilárne mucinózne neoplazmy (IPMN) alebo mucinózne cystických neoplazmy (MCN). Invazívne bunky rakoviny pankreatických kanálov najčastejšie vystupujú z PanINs, pričom získavajú špecifické génové mutácie v procese rozvoja z PanIN-1 na PanIN-3. Jednotlivé typy týchto novotvarov sa odlišujú atypickou bunkovou a tkanivovou stavbou. Genetické mutácie vznikajú už v PanIN-1 prostredníctvom K-ras onkogénnu, ktorý je prítomný v 95% adenokarcinómu.

Počas premeny neoplazmy na PanIN-2 a PanIN-3, tumor supresorové gény ako CDKN2A (p16), TP53 (p53) a Smad4 sú často krát inaktivované alebo vymazané. IPMN sú mucín produkujúce neoplazmy, ktoré vznikajú v rámci pankreatického kanála alebo v jednej z jeho vetiev. Majú mnoho genetických mutácií podobných s PanIn mutáciami s tým rozdielom, že nevyraďujú Smad4. MCN sa objavujú u žien a obsahujú ovariálne stromálne bunky a proteíny. Na rozdiel od IPMN, MCN nekomunikujú s veľkými vývodmi pankreasu.

Zvýšená aktivácia K-ras je najbadateľnejší onkogén identifikovaný v nádorových bunkách. Viac ako 95% pankreatických adenokarcinómov vykazuje zvýšenú aktiváciu K-ras onkogénu v skorých štádiách rozvoja ochorenia. Detekcia K-ras mutácií v duodenálnej šťave, pankreatickej šťave a stolici pacientov s rakovinou pankreasu patrí medzi základy detekcie ochorenia. 

Tumor-supresujúce gény

Tumor-supresujúci gén p16 je inaktivovaný asi v 95% prípadov rakoviny pankreasu a najčastejšie sa vyskytuje v neskorších štádiach pankreatickej karcinogenézy. Najčastejšie v štádiu PanIn-2. Tento gén má funkciu v regulovaní bunkového cyklu, kde inhibuje progresiu cyklu prostredníctvom G1-S bodu.

Druhým najčastejšie inaktivovaným tumor-supresujúcim génom je gén TP53, dobre charakterizovaný gén nachádzajúci sa na chromozóme 17p. Jeho funkcia spočíva v zastavení bunkového cyklu, regulovaním G1/S kontrolného bodu podobne ako v prípade p16 a iniciácií apoptózy. Jeho inaktivácia patrí podobne ako pri gén p16 k neskorším prejavom karcinogenézy.

Za zmienku stojí aj SMAD4, tumor supresujúci a transkripčný faktor ktorý sprostredkuje TGFẞ signalizáciu, a má dôležitý inhibičný účinok na rast, regulovaním špecifických génov, a teda strata tejto signálnej cesty môže vyvolať neregulovaný rast buniek. SMAD4 je blokovaný v 55% prípadov, počas neskorej fázy PanIN-3.