Patologická štruktúra malígnej bunky a tkaniva

Jadro malígnej bunky je zväčšené s nepravidelným tvarom a nápadnými jadierkami. Cytoplazma sa vyskytuje v menšom objeme u malígnych buniek, má zmenenú farbu a kozistenciu. Akumulujú sa v nej rRNA a mRNA, preto nadobúda bazofilný charakter. Endoplazmatické retikulum, Golgiho aparát a iné bunkové organely majú tiež zmenenú štruktúru, ktorá býva väčšinou jednoduchšia.

V malígnej bunke sa dá pozorovať menšie množstvo mitochondrií a často sú prítomné tkzv. obrovské mitochondrie.

Zmeny na bunkovej membráne ovplyvňujú vývin onkologického ochorenia.

Zmenám podliehajú aj proteíny a karbohydráty na membráne s enzymatickou funkciou, ale aj povrchové receptory. Povrchové receptory sa na membráne nachádzajú v zmenenom počte, čo ovplyvňuje senzitivitu na vonkajšie regulačné signály. Tiež sa dajú pozorovať povrchové receptory, ktoré sa vyskytujú iba v bunkách embryonálneho tkaniva. Prechod aminokyselín a cukrov cez plazmatickú membránu je zrýchlený. Bazálna membrána v malígnych tkanivách je fragmentovaná alebo úplne neprítomná a zničená lytickými faktormi malígnych buniek. Tkanivá malígnych buniek sú menej diferencované.

Tumor supresorové gény, onkogény a DNA reparačné gény

Tumor supresorové gény zohrávajú významnú úlohu pri vzniku rakoviny. Pôsobia ako brzdy pri proliferácii buniek. V súčastnosti je známych asi 50 tumor supresorových génov. Bunky sú pokryté receptormi pre tumor supresorové gény, ktoré majú podobnú štruktúru ako receptory rastových faktorov. Sú to dlhšie bielkoviny a ich vonkajšia časť vytŕča do medzibunkového priestoru, ďalej prechádza plazmatickou membránou až do jadra bunky. Najznámejší tumor supresorový gén sa nazýva TP53 a je tiež označovaný za strážcu genómu. Kóduje dôležitý supresorový proteín p53.

Okrem toho, že stimuluje expresiu génov, ktoré inhibujú rast a delenie buniek je tiež transkripčným faktorom. Pri poškodení DNA sa aktivuje ATM proteínkináza, čím sa p53 fosforyluje. Ďalej sa p53 naviaže na DNA, a tak aktivuje zastavenie bunkového cyklu až pokiaľ sa DNA neopraví, inak navodí apoptózu bunky. Asi polovica ľudských nádorov má gén pre proteín p53 zmutovaný. V rodinách, kde sa mutácia TP53 dedí spôsobuje vznik nádorov už v mladom veku. Toto genetické ochorenie sa nazýva Li-Fraumenov syndróm. Medzi ďalšie, pre vedecký svet dôležité supresory, patria APC supresor u tzv. rodinnej adenomatóznej polypóze hrubého čreva a Rb supresor, ktorý sa spája s nádorovým ochorením oka, retinoblastómom.

Geneticky zaťažené rodiny dedia gén, ktorého jedna alela rb je zmutovaná. Mutáciu druhej alely môžu nadobudnúť počas života. Ďaľší supresorový proteín je BRCA1. Mutácie génov BRCA1/BRCA2 sú zodpovedné za 15% všetkých prípadov karcinómu prsníka. Jedná sa o pomerne „veľké“, tumor supresorové gény s autozomálne dominantným typom dedičnosti.

Proontogény

Dnes je objavených niekoľko desiatok protoonkogénov, ktoré sa nachádzajú v bunkách každého stavovca. Sú to gény konzervatívne a ich úlohou je kódovať bielkoviny regulácie rastu a delenia buniek a reguláciu génovej expresie. Ich zmutované formy sa nazývajú onkogény. Tieto gény nie sú schopné reagovať na signály ich represie, následkom čoho je stála bunková proliferácia. Ich bielkoviny sa nesyntetizujú v správnom čase a množstve. Premena protooknogénu na onkogén sa uskutočňuje vplyvom vírusov, ale aj bez vplyvu vírusov, a to mutáciami DNA.

Časté sú delécie v oblasti, ktorá reguluje a kontroluje bunkový cyklus a bodové mutácie v protoonkogénoch. Dobrým príkladom zmeny protoonkogénu na onkogén je ras gén, ktorého onkogénna bielkovina umožňuje nadmernú signalizáciu rastu buniek. Onkogén ras je zodpovedný asi za 90% neoplastických zmien pankreasu. Ďaľší mechanizmus premeny protoonkogénu na onkogén je translokáciou chomozómov. Chromozómovými translokáciami sa tvoria napríklad hybridné gény bcr-abl recipročnou translokáciou medzi 9 a 22 chromozómom za vzniku tkzv. Philadelphia chromozómu, následkom ktorého vzniká chronická myeloidná leukémia.

Premena na onkogén môže taktiež prebehnúť u lokalizovanej reduplikácie DNA v segmente, ktorý obsahuje protoonkogén. Každodenne sa v našom organizme opraví asi 10 na 18 poškodenej DNA. Významnú úlohu pri oprave zohrávajú produkty génov reparácie. Opravy prebiehajú 5 mechanizmami:

• systém MMR (methyl-directed missmatch repair) – dokáže opraviť schybne spárované bázy,
• systém NER (nucleotide-excision repair) – nukleotídna excízna oprava,
• systém BER (base excision repair) – excízna oprava báz,
• systém DBS (double strand break repair) – oprava dvojreťazových zlomov
• systém DR (direct reversion) – dokážu priamo opraviť poškodenie.

Medzi najvýznamnejší produkt reparečných génov patrí enzým PARP, ktorý je súčasťou viacerých reparačných dráh. Malígne bunky majú PARP upregulovaný, čím dochádza k neprimeranej reparácii DNA. V terapii sa využívajú inhibítory PARP, ktoré sú účinné najmä pri mutáciách génu BRCA2. Tiež neprimeraná expresia génov zodpovedných za správne rozdelenie chromozómov do dcérskych buniek bola zistená u viacerých malignít. Nadmerný počet chromozómov v bunke (aneuplodia) je zodpovedný za horšiu prognózu ochorenia ako u diploidných tumorov. Boli dokázané aj hypoploiodie u leukémií.