Protoonkogény a onkogény pri rakovine prsníka

Aktivácia protoonkogénu môţe vznikať viacerými spôsobmi. Buď je to génová amplifikácia, kedy je k dispozícii zmnožený protoonkogén (overexpresia proteínu), čím sa zvýši jeho funkcia. Iný spôsob predstavuje bodová mutácia, ktorá zvyšuje funkciu onkoproteínu. Príkladom je napríklad mutácia ras onkogénu v kodónoch 12, 13 a 61, ktorá spôsobuje rakovinu pľúc, kolorekta a pankreasu, nie však rakovinu prsníka.

K aktivácii môţe prísť aj prostredníctvom chromozómovej translokácie, kedy nové zloženie translokovaného génu je prepisované do proteínu, ktorý ma zvýšenú funkciu. Posledný dôležitý mechanizmus, pomocou ktorého sa protoonkogén aktivuje, je inzerčná vírusová mutagenéza. V tomto prípade je základ premeny protoonkogénu na onkogén v štruktúrnych zmenách, ktoré sa postupne uskutočňujú v procese vírusovej transformácie.

Aktivácia protoonkogénov

Výsledkom aktivácie protoonkogénov môžu byť rôzne bunkové zmeny. Napr. nadmerná tvorba rastových faktorov, neustály rast buniek v dôsledku vysokého množstva transkripčných faktorov, neschopnosť receptorov rastových faktorov vytvárať väzby a taktiež nadmerné množstvo rastových signálov. Veľké množsto onkogénov bolo lokalizovaných v ľudských zhubných nádorov, ale relatívne malé množstvo je zodpovedné za vznik mamárnej karcinogénezy. Amplifikácia a overexpresia onkogénov a onkogénových proteínov predstavujú hlavné mechanizmy, prostredníctvom ktorých sa táto skupina génov zúčastňuje na tvorbe tumoru.

Human epithelial receptor 2

Human epithelial receptor 2  nazývaný HER-2 onkogén alebo HER-2/neu onkogén je lokalizovaný na 17. chromozóme (dlhé ramienko) a kóduje proteín, ktorý plní funkciu transmembránového receptora s tyrozín kinázovou aktivitou a patrí do skupiny receptorov rastových faktorov. Aktivácia HER-2 onkogénu spôsobuje proliferáciu, nádorovú angiogenézu, zmenu bunkovej interakcie, metastázy a taktiež rezistenciu voči apoptóze.

Najčastejšie je HER-2 onkogén zosilnený/amplifikovaný v 20 - 30% prípadov invazívneho typu rakoviny prsníka, pričom najväčší podiel z týchto prípadov tvorí typ DCIS. Z novších štúdií vyplýva, že amplifikácia HER-2 onkogénu alebo nadmerná expresia HER-2 proteínu je zistená približne v 10 - 34% invazívnych typov mliečnej žľazy. Zvýšená expresia HER-2 proteínu býva častokrát spájaná so skorým vznikom tumoru, vysokým stupňom malignity, s veľkým rozsahom nádoru a taktiež je charakteristická prítomnosť väčšieho počtu axilárnych lymfatických uzlín, ktoré sú postihnuté.

C-myc onkogén

C-myc onkogén sa nachádza na 8. chromozóme. Jeho produktom je nukleárny fosfoproteín, ktorý funguje ako transkripčný faktor, ktorého hlavnou činnosťou je regulácia bunkovej proliferácie, diferenciácie a bunkovej apoptózy. Reguluje taktiež expresiu približne 15 % všetkých génov.

V 15 - 20% prípadov karcinómu prsníka býva prítomná amplifikácia c-myc onkogénu alebo nadmerná expresia c-myc proteínu. Vo viacerých prípadoch je jeho výskyt spájaný so zhoršenou prognózou a ťažším priebehom ochorenia. Ak dôjde k situácii, kedy TSG gén BRCA-1 stratí svoju funkciu, a tým spomaľuje transkripčnú aktivitu c-myc onkogénu, dochádza k rozvoju karcinómu prsníka.

RAS onkogén

Ďalšiu skupinu vytvára skupina RAS onkogénov. Sú lokalizované na troch rôznych chromozómoch. Prvý z nich je lokalizovaný na 11. chromozóme a kóduje HRAS kinázu (H-ras onkogén). Nasledujúcim génom je K- ras nachádzajúci sa na 12. chromozóme a posledným onkogénnom je N- ras (1. chromozóm). Medzi kódované produkty RAS onkogénov patria RAS proteíny. Sú to monoméry, ktoré nazývane GTPázy. 

Nachádzajú sa v plazmatickej membráne na jej cytoplazmatickej strane a ich funkciou je prenášanie signálu cez ňu. Aktivovaný proteín RAS neskôr vstupuje do procesu fosforilácie spolu so sekundárnymi poslami „messangers“, ktorí sú zapojení do rôznych bunkových signálnych dráh. Tieto fungujú v procesoch proliferácie, diferenciácie a apoptózy.

Analýza karcinómov mliečnej žľazy poukazuje na fakt, že RAS onkogény sú s týmito prípadmi spájané iba približne v 5 %. Pravdepodobné je aj zistenie, že v karcinómoch prsníka sa onkogénny nenachádzajú mutované. Ide skôr o nadmernú aktivitu RAS onkogénu v dôsledku zvýšenej expresie EGF alebo HER-2.

Pre tvorenie metastáz môže mať rozhodujúcu úlohu H- ras onkogén. Naopak je to pri iných typoch nádorov, ktoré sú spôsobené RAS onkogénmi. Celkové množstvo mutácií protoonkogénov RAS predstavuje 20 %-25 % prípadov ostatných ľudských nádorov.