Acidobázická rovnováha a rakovina

Za normálnych fyziologických podmienok je pH krvi a tkanív regulované okolo pH 7,4. Hodnota pH krvi indikuje, že sa jedná o mierne zásadité prostredie, ktoré je spôsobené zvýšeným množstvom prítomných hydrogénuhličitanov (HCO3-). Keďže všetky kľúčové procesy v organizme sú regulované rozmedzím pH, tak sú nesmierne citlivé na akúkoľvek zmenu tejto hodnoty. V dôsledku poklesu množstva hydrogénuhličitanov v krvi sa zvyšuje hladina vodíkových iónov (H+), ktoré zodpovedajú za zníženie pH a zmenu alkalického prostredia na kyslé.

Metabolické procesy

Výsledkom nepretržitých metabolických procesov prebiehajúcich v organizme je produkcia kyslých metabolitov, ktoré sú za normálnych okolností z organizmu odstraňované. V prípade, ak organizmus nie je schopný tieto kyslé metabolity odstraňovať, dochádza k ich nadmernému hromadeniu, čo vedie k zvýšeniu hladiny H+ a narušeniu acidobázickej rovnováhy vnútorného prostredia organizmu. V takomto prípade nastáva v organizme stav nazývaný acidóza a hodnota pH krvi a tkanív poklesne pod hodnotu 7,35.

Pre abnormálne tkanivá, ako je napríklad nádorové tkanivo, je charakteristické kyslé pH. V dôsledku nedostatočného prekrvenia, hypoxie, zápalu a glykolytického metabolizmu buniek sa hodnota pH nádorových tkanív pohybuje v rozmedzí 5,5-7,0. Unikátny glykolytický metabolizmus nádorových buniek vytvára nadmerné množstvo kyseliny mliečnej, ktorá prispieva k acidifikácii mikroprostredia. Export protónov a kyseliny mliečnej (laktátu) z nádorových buniek do extracelulárneho priestoru je regulovaný acidobazickými regulátormi, ako je napríklad sodíkovo-vodíkový (Na+/H+) výmenník. Avšak zmeny v koncentráciách vodíkových katiónov môžu byť kompenzované niekoľkými vyrovnávacími systémami, ktorými organizmus disponuje.

Intracelulárne pH je regulované prostredníctvom dlhodobých a krátkodobých kompenzačných mechanizmov, ktoré reagujú na kyselinovú záťaž v bunkách. Sú súčasťou takmer všetkých buniek. Intracelulárne pH nádorových buniek je slabo zásadité v porovnaní s extracelulárnym priestorom, čo uľahčuje bunkovú proliferáciou a rast nádoru. Preto bunky využívajú mechanizmy zabraňujúce acidifikácii intracelulárneho prostredia.

Chronická acidóza

Krátkodobé mechanizmy sa snažia udržať intracelulárne prostredie neutrálne tým, že spotrebúvajú neprchavé kyseliny a prenášajú kyseliny z cytosolu do organel. Nie sú schopné hodnotu pH udržiavať dlhodobo. Kyslé pH ovplyvňuje proliferáciu, migráciu, invazívnosť, metastázovanie, terapeutické odpovede nádorových buniek, funkcie imunitných buniek, vaskulárne bunky a bunky strómy. Acidóza môže mať na malignitu a rozvoj nádoru mnoho účinkov a aj odpovede nádorových buniek na pôsobenie acidózy sú rôznorodé. Expozícia chronickej acidóze môže uľahčiť evolúciu nádorovým bunkám, vyvolať chromozomálnu nestabilitu a génové mutácie.

Okrem iného, chronická acidóza môže pôsobiť ako stresor pre nádorové bunky a môže prispievať k metastatickej progresii
degradáciou extracelulárnej matrix. Acidóza zodpovedá za zvýšenú sekrécu rôznych proteáz, ako je katepsín B v melanómových bunkách a metaloproteináza-9 v bunkách ľudského osteosarkómu. Tie môžu uľahčiť degradáciu proteínov extracelulárnej matrix a následne urýchliť inváziu buniek nádoru. Trvalo vysoké hladiny laktátu pri rakovine krčka maternice korelujú so zníženou schopnosťou prežitia pacienta. Na druhej strane, akútna acidóza môže mať cytotoxický účinok, pretože môže tlmiť proliferáciu nádorových buniek, indukovať stresovú reakciu a apoptózu nádorových buniek. 

Prechodná acidóza znižuje riziko výskytu rakoviny

Za zníženú expresiu glykolytických génov a zvýšenú expresiu cyklu trikarboxylovej kyseliny (TCA) v prsných epitelových bunkách zodpovedá taktiež akútna acidóza. V prostatických nádorových bunkách akútna acidóza znižuje aktiváciu onkogénu  Akt (proteínkináza B), ktorého proteínový produkt má dôležitú úlohu napríklad v procesoch vychytávania glukózy, prežívania a proliferácie buniek. Prechodná acidóza znižuje riziko výskytu rakoviny.

Základnou podmienkou pre rast a prežívanie nádorových buniek je glukóza. 

Nádorové bunky využívajú na získanie adenozíntrifosfátu (ATP) menej výhodnú metabolickú cestu - glykolýzu, než efektívnejšiu oxidatívnu fosforyláciu. Posun energetického metabolizmu z oxidatívnej fosforylácie na glykolýzu je jedným z charakteristických znakov nádorových buniek, nazývaný ako Warburgov efekt.

Smrť nádorových buniek je spôsobená vyčerpaním zásob glukózy. Výsledkom nádorového metabolizmu je acidóza, pretože nádorové bunky sa vyznačujú abnormálne intenzívnou glykolýzou, čoho výsledkom je množstvo laktátu vytvoreného z glukózy. Práve vysoká hladina laktátu je nevyhnutná pre metastázovanie a rast nádorov. Štúdie in vitro preukázali, že laktát sa môže podieľať na regulácii expresie angiogénnych génov, stabilizovaním hypoxiou indukovaného faktora 1 (HIF-1)..