Protinádorová terapia a sfingolipidy (odborný článok)

Možnosti protinádorovej terapie zhrnuli do štyroch skupín:

1. analógy ceramidov (synteticky podobné zlúčeniny),
2. inhibítory enzýmov, ktoré katalyzujú katabolizmus ceramidu alebo pretvárajú ceramid na iné molekuly,
3. inhibítory SK (sfingozínkinázy)
4. S1P antagonistické receptory

Je však dôležité poznamenať, že ceramidové analógy môžu interagovať s mnohými bunkovými a biochemickými metabolitmi v metabolickej dráhy sfingolipidov. Analógy ceramidu môžu vyvíjať účinky, ktoré by neboli špecifické pre nádorové bunky a zameriavali by sa na gény, ktoré sú nadmerne exprimované u rakoviny, a tým by mohli poskytnúť selektivitu.

Je zaujímavé, že farmakologická inhibícia glukozylceramidsyntázy pomocou „miglustatu“ a podobných látok sa používajú už mnoho rokov. Tieto látky pôsobia tým, že bránia vytvoreniu prvého medziproduktu pri syntéze zložitejších sfingolipidov, vrátane glukozylceramidu. Aj keď tieto lieky neboli testované ako protinádorové činidlá, určitá účinnosť bola preukázaná v modeloch rakoviny. Napríklad, imino sacharid OGT2378, inhibítor glukozylceramidsyntázy, inhibuje rast nádorových melanómov.

K zaujímavým výsledkom sa dospelo pri sledovaní účinku oxidu arzenitého, používaného ako liečba promyelocytovej leukémie. Zistili, že indukuje apoptózu prostredníctvom kombinácie inhibície glukozylceramidsyntázy a indukcia de novo syntézy ceramidu 

Napríklad liek proti rakovine daunorubicín indukuje apoptózu v P388 a U937 leukémiových bunkách so zvýšením hladiny ceramidov. Hladina ceramidu a apoptóza môže byť inhibovaná pridaním fumonizínu B1, inhibítora ceramidsyntázy. Apoptóza môže byť čiastočne potlačená myriocinom, inhibítorom SPT. 

Ako Resveratrol bojuje proti vzniku rakoviny

Resveratrol je prírodný antioxidant, ktorý sa nachádza v hrozne a víne, ktoré môžu potenciálne pôsobiť ako protirakovinové činidlá. Napríklad, bunky DU145 odolné proti žiareniu sa stali citlivé po ošetrení resveratrolom. Senzibilizačný účinok resveratrolu bol spôsobený indukciou de novo syntézy ceramid. 

Ďalším sľubným chemoterapeutickým činidlom je retinimid alebo fenretinid (4-HPR). Je to syntetický retinoid N- (4-hydroxyfenyl), ktorý je cytotoxický pre rôzne rakoviny. Zaujímavé je, že tento liek nie je závislý na retinoidných receptoroch, pre ktoré má veľmi nízku väzbovú afinitu. V poslednej dobe, bolo zistené, že fenretinid zvyšuje hladinu ceramidov generáciou cez de novo dráhy aktiváciou SPT aj ceramidsyntázy.

Kurkumín a jeho účinky na bunkovú smrť 

Kurkumín (diferuloylmetán) je polyfenolová zlúčenina. Vo viacerých štúdiách bolo ukázané, že kurkumín ako antioxidačné činidlo, má protizápalové a protirakovinové vlastnosti. Protirakovinová aktivita kurkumínu bola preukázaná na rôznych modeloch rakoviny, vrátane leukémie.

Dávnejšia štúdia sa zaoberala mechanizmom účinku kurkumínu v nádorových bunkách a zistila, že kurkumín spôsobuje akumuláciu ceramidu v bunkách. Akumulácia ceramidu v bunkách má za následok rýchlu aktiváciu neutrálnej sfingomyelinázy, ktorá prispieva k indukcii apoptózy.

3-ketón-4,6-dién ceramidové analógy

V ďalších štúdiách sa sledovali niektoré analógy ceramidu (zlúčeniny s podobnou štruktúrou ako ceramid) a dospeli k záveru, že tieto zlúčeniny majú schopnosť selektívne zabíjať rezistentné rakovinové bunky. Výsledkom zo štúdií bol návrh piatich  nových analógov ceramidu a vyhodnotili ich aktivitu na rôznych citlivých aj rezistentných nádorových bunkách. Štúdium mechanizmu ich účinku ukázalo, že tieto analógy ceramidu môžu indukovať vnútornú dráhu apoptózy. Testy zamerané na sledovanie aktivity GCS ukázali, že tieto analógy nezasahujú do aktivity glukozylceramidsyntázy v použitom modely chemorezistentných buniek.