Imunoeditácia a rakovina

Imunoeditácia

Potlačenie nádoru širokou škálou buniek imunitného systému. Transformované bunky unikajúce vnútornej kontrole, sú vystavené tumor-supresorovým mechanizmom, ktoré detegujú a eliminujú vyvíjajúce sa nádory ešte predtým než sa stanú klinicky viditeľné. Vtedy hovoríme o eliminačnej fáze.

Rakovinová imunoeditácia berie do úvahy zistenie, že tak ako imunitný systém dokáže chrániť hostiteľa pred vznikom nádorov, tak na druhej strane podporuje rast nádorov. Imunoeditácia je rozsiahly proces pozostávajúci z troch fáz: eliminácia, rovnováha a únik spod imunitného dohľadu. Eliminácia, alebo taktiež fáza imunitného dohľadu. Rovnováha popisuje dormantný stav nádoru, kedy nádorové bunky a imunita vstupujú do dynamickej rovnováhy, ktorá udržuje nádorovú expanziu pod kontrolou.

Eliminácia, rovnováha a únik

Poslednou fázou je únik, došlo k porušeniu rovnováhy, nádorové bunky unikajú spod imunitného dohľadu, a to vďaka zapojeniu rôznych imunosupresívnych mechanizmov utlmujúcich protinádorovú imunitnú reakciu. To následne vedie k progresívnemu rastu nádorov.

Vo fáze eliminácie a rovnováhy, môžu byť nádory kompletne eliminované alebo držané v dormantnom štádiu tumor-inhibičným zápalom. Tento typ zápalu je charakterizovaný produkciou tumor-inhibičných cytokínov a infiltráciou buniek NI (ako DC, NK-bunky) a ŠI (Th1 CD4+ a CD8+ T buniek)

Na druhej strane, v únikovej fáze, nielen nádory prsníka, ale aj iné, dokážu vyvinúť rozličné mechanizmy ako obísť a vyhnúť sa imunitnému dohľadu. Medzi ne patria bunkami vytvorené rôzne autonómne modifikácie, ktoré umožnia nádorovým bunkám vyhnúť sa protinádorovej bunkovej deštrukcii, ale taktiež indukcia imunosupresívneho mikroprostredia tumorom a/alebo stromálnymi bunkami, ktorá zníži funkciu efektorových buniek a priamo podporí proliferáciu a migráciu nádorových buniek.  Chronický zápal v nádorovom mikroprostredí a výsledný únik nádoru spod dohľadu imunitnému systému bol najnovšie uznaný za ďalšiu, siedmu, charakteristickú črtu rakoviny.

Únik nádorových buniek spod dohľadu imunitného systému

Imunitný systém je veľmi sofistikovaný a disponuje zbraňami proti nádorovým bunkám, avšak aj napriek tomu v mnohých prípadoch rakovina unikne spod jeho kontroly. Porucha adekvátnej a účinnej prezentácie nádorových antigénov je zrejme taktiež príčinou zlyhávania imunitnej obrany voči nádorom. Existujú rôzne mechanizmy akými nádorová bunka uniká imunitnému systému. Veľa z nich je analogických úniku infekčných mikroorganizmov. Existuje variabilita aj v spôsoboch, ktoré využívajú rôzne typy nádorových buniek.

Najdôležitejšie z nich sú uvedené nižšie.

• Niektoré nádorové bunky znižujú expresiu HLA-molekúl na svojich membránach, sú slabo imunogénne. Tým sa sťaží rozpoznávacia a efektorová funkcia CTL. Inými slovami, tieto bunky budú imunitného systému „ignorované“.

• Imunitný „enhancement“ je jav, kedy dochádza k stimulácii rastu nádoru. Pri tomto mechanizme dochádza k naviazaniu protilátok na nádorové antigény, čím ich prekryjú a tým zabránia uplatneniu T-lymfocytov alebo cytotoxických protilátok. Podobnú funkciu môže mať aj glykokalyx nádorových buniek alebo fibrínová vrstva.

• Tvorba imunokomplexov (nádorový antigén + protilátka), ktoré sa nadväzujú na receptory K-buniek ich zablokujú, čím zabránia obranným reakciám typu ADCC.

• Imunosupresia však patrí k najdôležitejším mechanizmom úniku, ktorú dokážu indukovať samotné nádory. Existujú viaceré molekuly, či už uvoľňované do mikroprostredia, alebo vyskytujúce sa v membránach nádorových buniek, ktoré dokážu blokovať efektorové mechanizmy imunity. Jedná sa o FasL, PD-1, CTLA-4, IL-10, TGF-β, príp. enzým IDO (indolamín 2,3-dioxygenáza). Ten dokáže degradovať tryptofán, ktorý je nevyhnutný na proliferáciu T-lymfoyctov. V nádorovom mikroprostredí tým zabráni ich aktivite. Inhibičnú funkciu má taktiež NO2, ktorý dokáže vyvolať apoptózu DC.